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主题：GLP-1正在改变世界
Semaglutide和Tirzepatide治疗超重和2型糖尿病的销售正在急剧增长。最近一个季度的收入分别为60亿美元，以治疗超重和220亿美元，分别治疗2型糖尿病。研究表明，GLP-1药物也可以改善心血管疾病。这些药物中的分子模仿人体自身的GLP-1激素，并增加其细胞中胰岛素的产生，抑制胰高血糖素的产生并增加饱腹感。GLP-1药物可能会随着超重治疗的改善，有可能改变众多部门的世界。正在进行对刺激各种激素的新药物进行的研究，并且在减肥方面可能更有效，这反过来又可以减少严重的继发性疾病的数量。这些药物对患者来说是一个重要的一步，但对于人类来说也是一个潜在的巨大飞跃。对于出售这些药物的公司，市场可能会增长很多倍，因为在许多国家，超重比正常体重更为普遍。
三氟嘧啶 - 托皮拉西（Lonsurf）
引言结直肠癌（CRC）统称是指在直肠上皮或从息肉中的结肠上皮形成中发展的恶性肿瘤。1 CRC是加拿大第三大流行的癌症2，是癌症相关死亡的第二大原因（占所有癌症死亡的11％）。3据估计，在所有年龄段的男女中，加拿大CRC的10年患病率为10年，2018年为每100,000人343.5例（或总共97,755例）。4转移性结直肠癌（MCRC）表明，该癌症已扩散到原发性肿瘤部位以外的人体（即IV期疾病），其中最常见的转移位置是肝脏，肺，腹膜，腹膜和远处的淋巴结。5诊断时CRC的阶段与存活密切相关。6例早期CRC患者通常是无症状的，而患有晚期疾病的患者会根据转移的位置（包括右上方象限，腹部延伸，早期饱腹感，上饱和性症状，上lave骨腺病和周期性结节）而变化不同。7右侧（近端）肿瘤很少存在
药房管理药品政策
说明：观察性流行病学研究已证实肥胖和内脏脂肪与心血管疾病、2 型糖尿病、某些癌症、胆结石、某些呼吸系统疾病以及总体死亡率增加的风险之间存在关联。这些研究表明，如果能维持减肥效果，则可能对患有或有患上体重相关并发症风险的肥胖患者产生健康益处。奥利司他、利拉鲁肽、索马鲁肽、纳曲酮/安非他酮缓释片、替泽帕肽和芬特明/托吡酯缓释片适用于肥胖管理，包括减肥和维持减肥效果，应与低热量饮食配合使用。赛尼可（奥利司他）也适用于降低之前减肥后体重反弹的风险。奥利司他是一种可逆性脂肪酶抑制剂。它通过与胃和胰脂肪酶的活性丝氨酸残基位点形成共价键，在胃和小肠腔内发挥治疗活性。因此，失活的酶无法将甘油三酯形式的膳食脂肪水解为可吸收的游离脂肪酸和单甘油酯。由于未消化的甘油三酯不会被吸收，因此产生的热量不足可能对体重控制产生积极影响。Saxenda（利拉鲁肽）是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂。GLP-1 是食欲和卡路里摄入量的调节剂。GLP-1 受体存在于大脑中与食欲调节有关的几个区域。利拉鲁肽可增加饱腹感并减少饥饿感。Wegovy（索马鲁肽）是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂。 GLP-1 是一种调节食欲和热量摄入的生理药物，GLP-1 受体存在于大脑中参与食欲调节的几个区域。索马鲁肽可增加饱腹感并减少饥饿感。Contrave 是两种 FDA 批准的药物纳曲酮和安非他酮的组合，采用缓释配方。纳曲酮被批准用于治疗酒精和阿片类药物依赖。安非他酮被批准用于治疗抑郁症和季节性情感障碍，并可作为戒烟治疗的辅助手段。
饥饿——全在于思想
要理解当今普遍存在的肥胖问题，我们必须回顾过去，更准确地说，回顾人类新陈代谢的进化史。毕竟，我们的大脑和身体与我们的祖先一样。他们没有在糖湖里游泳，也没有从树上摘巧克力棒；相反，食物往往很少，人们经常挨饿。我们的新陈代谢在几个世纪中适应了这些生活条件。“进化教会了大脑和身体，食物并不总是随时可得。每当食物充足时，我们就会学会填饱肚子，为食物匮乏做好准备，”Tittgemeyer 解释道。例如，即使胃已经饱了，饱腹感信号也可能被激活我们的奖励系统所取代。神经递质多巴胺在这方面起着重要作用。另一个信号系统会估计一顿饭的能量含量，并在你的嘴巴咬下第一口之前为身体做好相应的准备。位于大脑下丘脑的神经细胞被称为“饥饿神经元”，参与了这一过程。 “这些细胞只有在我们吃饱的时候才会稍微活跃起来。但当我们饿的时候，它们就会变得非常活跃，”蒂特格梅尔解释道。
食物消化营养的计算机模拟——...
使用机械计算机消化模型 (MDM) 来模拟营养物质的消化、吸收、饥饿、饱腹和食欲信号以及未吸收营养物质向结肠的输送。该模型基于文献中报道的许多关于消化酶水解营养物质的研究和生理研究，这些研究描述了通过神经和激素肠道信号调节消化，通过调整口腔、胃和小肠的运输率、消化液分泌和吸收率。应用 MDM 给出了基于机制的消化、生物利用度和预期食物摄入量的预测。本出版物重点介绍蛋白质消化以及到达结肠的未吸收蛋白质和脂质物质。尤其是食物来源的蛋白质物质到达结肠时，人们对此持怀疑态度，因为研究表明，大量的蛋白质物质会改变肠道微生物群的组成（菌群失调），促进能够发酵蛋白质的细菌种类的生长（蛋白质腐败），从而导致有害代谢物的释放，如氨、胺和硫化物。MDM 用于预测多种食物和消费参数对到达结肠的蛋白质物质数量的影响，从而可以设计出降低有害蛋白质腐败和微生物群菌群失调风险的策略。
GLP-1之后，减肥的下一步是什么？
egovy（semaglutide）是历史上最成功的减肥药物。Novo Nordisk在2021年中期推出该药物时，引起了人们的影响。公民和名人争先恐后地获得治疗，引发了供应短缺以及社交媒体风暴，这证实了巨大的压抑需求。然而，Wegovy很快就会被Eli Lilly的糖尿病药物Mounjaro（Tirzepatide）淘汰，其最新的3期减肥数据于4月发布。两种药物都预计将产生数十亿美元的年销售额，并在与挫折相关的领域中重新兴奋，而不是成功。Wegovy，像Mounjaro一样，最初是一种抗糖尿病药物，减肥是一种受欢迎的增长。Wegovy模仿胰高血糖素样肽1（GLP-1）的作用，这是肠道L细胞释放的激素对食物的响应。GLP-1刺激胰腺细胞释放胰岛素并降低血糖，通过迷走神经向大脑发送饱腹感信号，并减慢胃排空，使人们感到饱满。Mounjaro于2022年5月批准用于Diabetes，激活了GLP-1受体和称为葡萄糖依赖性的不属性多肽（GIP）的第二次肠降血糖素（胰岛素刺激性肠激素）的受体。
抗肥胖药物疗法的进步
肥胖是与健康风险有关的主要公共卫生问题，例如高血压，高脂血症，2型糖尿病（T2DM），中风，代谢综合征，哮喘和癌症。这是由于不健康的饮食和缺乏体育锻炼而导致的发病率和死亡率的主要原因之一，但遗传或荷尔蒙因素也可能导致。在美国，有三分之一的成年人肥胖。药理学剂旨在减少由于卡路里摄入过多和体育锻炼而引起的体重增加。它们通过抑制饮食脂肪的吸收或刺激饱腹激素的分泌来起作用。这些药物包括脂肪酶抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。然而，当前的减肥策略没有有效治疗与遗传相关疾病，例如广义脂肪营养不良，Bardet-Biedl综合征和proopiomelananocortin（POMC）缺陷。这些基因突变的新兴疗法已经开发出靶向瘦素和黑色素质蛋白-4受体（MC4R），从而恢复了调节能量平衡和食欲的瘦素或黑色素性素4受体的正常功能。瘦素类似物和MC4R激动剂是针对肥胖的遗传或激素原因的新型疗法。本文对抗肥胖药物（AOM）进行了全面综述。在这篇综述中，我们讨论了临床试验，功效，美国FDA批准的指示，禁忌症以及不同类别的药物的严重副作用，包括脂肪酶抑制剂，GLP-1激动剂，瘦素类似物和MC4R激动剂。
风味：大脑处理
图 8.1 显示了灵长类动物大脑中的味觉和相关嗅觉、体感和视觉通路的示意图，图 8.2 显示了它们在大脑中的位置。灵长类动物的神经生理学研究为理解人类的味觉、嗅觉和风味处理和神经成像提供了基础，因为对单个神经元的调节的研究提供了关于这些刺激如何在不同大脑区域中编码的基本信息，使用稀疏分布的表示，其中每个神经元的调节方式都不同于其他神经元（Kadohisa 等人，2005 年；Rolls，2008a、2015a、2016a、2021a；Rolls 等人，2010a；Rolls 和 Treves，2011 年）。对非人类灵长类动物的研究尤其相关（ Rolls, 2014a , 2015b , 2016b , 2021a ），因为灵长类动物的味觉通路通过丘脑到达味觉皮层，而啮齿动物的脑桥味觉区与皮层下有直接连接（ Small and Scott, 2009 ; Rolls, 2016b , 2021a ）；在啮齿动物中，饱腹感的影响位于孤束核的外周（ Rolls and Scott, 2003 ; Scott and Small, 2009 ; Rolls, 2016b ）；啮齿类动物没有灵长类动物的主要部分，包括人类的眶额皮质，颗粒状部分（Wise，2008；Rolls，2014a、2019b、2021a）（见图 8.3）。这使得啮齿类动物无法成为人类和其他灵长类动物大脑中味觉、嗅觉和风味处理的糟糕模型（Rolls，2016c、2021a）。
抗肥胖药物治疗进展
肥胖是与高血压、高脂血症、2 型糖尿病 (T2DM)、中风、代谢综合征、哮喘和癌症等健康风险相关的重大公共卫生问题。它是全球发病和死亡的主要原因之一，由不健康的饮食和缺乏身体活动引起，但遗传或激素因素也可能是导致肥胖的原因之一。超过三分之一的美国成年人是肥胖的。药物已被设计用于减少因过多卡路里摄入和缺乏身体活动而导致的体重增加。它们通过抑制膳食脂肪的吸收或刺激饱腹激素的分泌起作用。这些药物包括脂肪酶抑制剂和胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 受体激动剂。然而，目前的减肥策略不能有效治疗遗传相关疾病，例如全身性脂肪营养障碍、Bardet-Biedl 综合征和阿黑皮素原 (POMC) 缺乏症。针对这些基因突变的新兴疗法已经开发出来，这些疗法针对瘦素和黑皮质素-4受体（MC4R），恢复瘦素或黑皮质素-4受体调节能量平衡和食欲的正常功能。瘦素类似物和MC4R激动剂是针对肥胖的遗传或激素原因的新型疗法。本文对抗肥胖药物（AOM）进行了全面的回顾。在这篇综述中，我们讨论了不同类别药物的临床试验、疗效、美国FDA批准的适应症、禁忌症和严重副作用，包括脂肪酶抑制剂、GLP-1激动剂、瘦素类似物和MC4R激动剂。
时间限制饮食：对肥胖症的卡路里限制的宝贵替代品？
审查的摘要目的是在本综述中，总结了时间限制饮食（TRE）的分子效应及其在食欲调节中的可能作用。我们还讨论了肥胖中TRE的潜在临床益处。最近的发现TRE是一种新兴的饮食方法，包括将食物摄入量限制为每天特定时间窗口。这种策略背后的理由是恢复昼夜节律的未对准，通常在肥胖症中看到。临床前研究表明，只有在一天的活动阶段限制食物摄入量才能积极影响几种细胞功能，包括衰老，线粒体活性，炎症，自噬和营养素的感测途径。此外，TRE可能通过调节食欲和饱腹感激素发挥作用，尽管需要进一步的研究以阐明其确切机制。涉及肥胖症患者或2型糖尿病患者的临床试验表明，TRE可以有效减肥，但其对改善其他临床结果（例如心血管危险因素）的更广泛影响仍然不确定。总结肥胖的流行比例会导致紧迫性找到饮食，药理和手术干预措施，这些干预措施在中长期可以有效。根据其分子效应，TRE可能是肥胖治疗中热量限制的有趣替代方法，但是临床试验中有关人群，干预和随访时间的差异很大，因此很难得出明确的结论。