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预测黑色素瘤的致病变异 校园：UCSD 首席研究员：Emma Farley 开始日期：2024 年 10 月 1 日 结束日期：2025 年 9 月 30 日 金额：95,000 美元 摘要：癌症的各个方面都由基因表达的变化驱动。增强子是控制特定基因或基因表达的时间、位置和水平的基因组元素，因此，增强子提供基因表达的指令。虽然人们广泛关注蛋白质编码变异和改变蛋白质编码区域的基因组变化，但增强子变异如何促进癌症的发生、进展、转移和对治疗的反应却研究甚少。增强子包含与包括癌症在内的疾病相关的大多数变异，但精确定位致病变异是一项重大挑战，因为它们通常嵌入在大量惰性变异中。我们知识上的这一空白阻碍了充分利用基因组数据的潜力来了解和治疗癌症的努力。清楚了解哪些增强子变异对癌症的各个方面有影响对于了解癌症发生和发展的遗传基础、开发新型疗法、改善诊断和对患者进行分层以进行更有针对性的治疗至关重要。在这项研究中，我们将试行一种新方法来识别导致黑色素瘤基因表达变化的增强子变异。我们是识别增强子中因果变异的专家，这些变异会在发育中的胚胎中改变基因表达和细胞身份。我们发现，低亲和力结合位点对于精确控制基因表达至关重要。增强子中低亲和力位点的普遍使用造成了基因组中的脆弱性，SNV 可以增加增强子中结合位点的亲和力，从而导致功能基因表达获得，从而改变细胞身份。我们已经在心脏和肢体发育的背景下证明了这一点。我们现在希望应用这些知识来深入了解导致癌症各个方面的因果变异。我们计划最初重点关注黑色素瘤的转移、免疫疗法反应和耐药性。在我们的初步研究中，我们已表明，在体细胞黑色素瘤 eQTL 中发现的亲和力优化 SNV 会增加 DAAM1 的表达并增加细胞迁移。成功完成该项目将揭示增强子变体对癌症进展和治疗的贡献。
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