直接研究基因型与表型之间关系的理想技术将分析RNA和DNA基因组全基因组以及单细胞分辨率。但是，现有工具缺乏对复杂肿瘤和组织进行全面分析所需的吞吐量。我们引入了一种高度可扩展的方法，用于在核小体耗竭后（Defnd-Seq）共同分析DNA和表达。在defnd-seq中，核是核小体耗尽的，标记的，并分离成单个液滴，用于mRNA和基因组DNA条形码。一旦核耗尽了核小体，就可以使用广泛可用的10倍基因组液滴微流体技术和商业试剂盒进行后续步骤，而无需实验性修饰。我们证明了来自细胞系和存档手术样本的数千个单个核的高复杂性mRNA和GDNA测序文库的产生，以将基因表达表型与拷贝数和单核苷酸变体相关联。