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非规范式浮游物质是一种信号传导，对于抗胞质革兰氏阴性细菌的细胞防御至关重要。人类非规范式浮游路径的关键步骤涉及在该复合物中释放caspase-4的蛋白水解活性。caspase-4通过裂解Gasdermin-D（GSDMD）引发炎症，从而诱导炎症反应。但是，激活caspase-4并控制其裂解底物的能力的分子机制仍然很差。caspase-11，caspase-4的鼠类对应物，通过形成二聚体在D285时以D285的形式裂解GSDMD，从而获得了非规范性渗透性的蛋白酶活性。这些切割事件通过NLRP3 - ASC - caspase-1轴触发信号传导，导致Pro-IL-1β细胞因子前体的下游裂解。在这里，我们表明caspase-4第一个二聚体在两个位点（D270和D289）在间接头上的两个位置进行自我切割，以获取完整的蛋白水解活性，裂解GSDMD，并诱导细胞死亡。令人惊讶的是，D289处的caspase-4二聚体和自切解产生了直接裂解pro-IL-1β的caspase-4 p34/p9蛋白酶，从而独立于原代人髓细胞和上皮细胞中的NLRP3炎症体，从而导致其成熟和分泌。我们的研究因此阐明了caspase-4的浮游生物和鉴定为caspase-4的自然底物的关键分子事件。
共同靶向PARP-1和C-MET对野生型BRAF黑色素瘤
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