蛋白质tau的抽象聚集定义了tauopathies,其中包括阿尔茨海默氏病和额颞痴呆。特定的神经元亚型有选择地容易受到tau聚集的影响,随后的功能障碍和死亡,但潜在的机制尚不清楚。系统地揭示了控制人类神经元中Tau聚集体积累的细胞因子,我们在IPSC衍生的神经元中进行了基于基因组CRISPRI的修饰筛网。屏幕发现了预期的途径,包括自噬,以及意外的途径,包括ufmylation和GPI锚构成。我们发现E3泛素连接酶CUL5 SOCS4是人类神经元中tau水平的有效修饰符,泛素化tau,与小鼠和人类中的auopanty的脆弱性相关。线粒体功能的破坏会促进tau的蛋白酶体错误处理,从而产生tau蛋白水解片段
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