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图1。进化多目标优化为多层设计提供了合适的框架。在这项工作中，我们研究了如何通过多物镜优化方法将机器学习模型（例如PMPNN，AlphaFold2/af2rank和ESM-1V）直接集成到蛋白质序列设计中，称为非主体分类遗传算法II（NSGA-II）。左：首先，通过突变操作员提出了新的设计候选。在这里，该操作员由ESM-1V组成，ESM-1V用于对残基位置进行排列，以及用于重新设计最小Nativelike-NativelikeTose的ProteinMPNN（PMPNN）。中间：然后使用源自AlphaFold2和PMPNN置信度指标的目标函数对设计候选者进行评分。右：最后，得分的候选人被分类为连续的帕累托阵线（这里编号为F1至F5），NSGA-II从最佳战线中选择了最佳战线的候选人。为了证明该框架的有效性，我们对RFAH的多层设计问题进行了深入的分析，RFAH是一种小的折叠式蛋白质，其C末端结构域可以在全-αRFAHα状态和全βrfahβ状态之间互连。在中间面板的两个RFAH状态的卡通表示中，以绿色表示可设计的位置（残基119至154）；请注意，N端结构域在RFAHβ态的带状表示中未显示（请参见方法）。
通过多目标优化的蛋白质序列设计的整合方法
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