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World File Search System结构域
确定部分甲基化结构域在
（1）牧师W. A。; Kwon，S。Y.胎盘表观基因组的独特方面及其出现的理论。细胞摩尔生命科学2022，79（11），569。doi：10.1007/s00018-022-04568-9（2）Janssen，S.M。; Lorincz，M。C.发育和疾病中染色质标记之间的相互作用。nat Rev Genet 2022，23（3），137-153。doi：10.1038/s41576-021-00416-X（3）Maltepe，E。; Fisher，S。J。胎盘：被遗忘的器官。Annu Rev Cell Dev Biol 2015，31，523-552。doi：10.1146/annurev- Cellbio-100814-125620（4）Greenberg，M。V. C。; Bourc'his，D。DNA甲基化在哺乳动物发育和疾病中的不同作用。nat Rev Mol Cell Biol 2019，20（10），590-607。doi：10.1038/s41580-019-0159-6（5）Albert，J.R。; Urli，t。; Monteagudo-Sánchez，A。;布雷顿，A。L。； Sultanova，A。； David，A。；舒尔茨（M。）； Greenberg，M。V. C. DNA甲基化在从幼稚的多能中退出期间塑造了多肉状景观。Biorxiv 2023，2023.2009.2014.557729。doi：10.1101/2023.09.14.557729
基于蛋白质结构域的药物预测
虚拟筛选等预测方法已用于药物研发，目的是减少开发时间和成本。当前的机器学习和基于网络的方法存在与泛化、可用性或模型可解释性相关的问题，特别是由于目标蛋白的结构/功能的复杂性以及系统训练数据集的偏差。在这里，我们提出了一种新方法“DRUIDom”（DRUg 相互作用域预测），利用蛋白质的结构域模块化来识别药物候选化合物和靶标之间的生物相互作用，以克服与当前方法相关的问题。DRUIDom 由两个方法步骤组成。首先，将配体/化合物统计地映射到其靶蛋白的结构域，目的是识别它们的相互作用。这样，包含相同映射域或域对的其他蛋白质就成为相应化合物的新候选靶标。接下来，根据分子相似性对百万级小分子化合物数据集（包括上一步中映射到域的化合物）进行聚类，并将它们的域关联传播到同一聚类内的其他化合物。从公共数据库获得的经过实验验证的生物活性数据点经过精心筛选，构建活性/相互作用和非活性/非相互作用药物/化合物-靶标对的数据集（约 290 万个数据点），并用作计算化合物-域映射参数的训练数据，从而得到 250 个域和 8,165 种化合物之间的 27,032 个高置信度关联，最终输出约 500 万个新的化合物-蛋白质相互作用。通过对预测靶向 LIM-激酶蛋白的化合物进行合成和生物活性分析，对 DRUIdom 进行了实验验证，LIM-激酶蛋白在通过肌动蛋白丝动力学调节细胞运动、细胞周期进程和分化方面发挥关键作用。我们发现 LIMK-inhibitor-2 及其衍生物通过抑制 LIMK 磷酸化和下游蛋白肌动蛋白丝切蛋白，显著阻止癌细胞迁移。
基于蛋白质结构域的药物预测
虚拟筛选等预测方法已用于药物研发，目的是减少开发时间和成本。当前的机器学习和基于网络的方法存在与泛化、可用性或模型可解释性相关的问题，特别是由于目标蛋白的结构/功能的复杂性以及系统训练数据集的偏差。在这里，我们提出了一种新方法“DRUIDom”（DRUg 相互作用域预测），利用蛋白质的结构域模块化来识别药物候选化合物和靶标之间的生物相互作用，以克服与当前方法相关的问题。DRUIDom 由两个方法步骤组成。首先，将配体/化合物统计地映射到其靶蛋白的结构域，目的是识别它们的相互作用。这样，包含相同映射域或域对的其他蛋白质就成为相应化合物的新候选靶标。接下来，根据分子相似性对百万级小分子化合物数据集（包括上一步中映射到域的化合物）进行聚类，并将它们的域关联传播到同一聚类内的其他化合物。从公共数据库获得的经过实验验证的生物活性数据点经过精心筛选，构建活性/相互作用和非活性/非相互作用药物/化合物-靶标对的数据集（约 290 万个数据点），并用作计算化合物-域映射参数的训练数据，从而得到 250 个域和 8,165 种化合物之间的 27,032 个高置信度关联，最终输出约 500 万个新的化合物-蛋白质相互作用。通过对预测靶向 LIM-激酶蛋白的化合物进行合成和生物活性分析，对 DRUIdom 进行了实验验证，LIM-激酶蛋白在通过肌动蛋白丝动力学调节细胞运动、细胞周期进程和分化方面发挥关键作用。我们发现 LIMK-inhibitor-2 及其衍生物通过抑制 LIMK 磷酸化和下游蛋白肌动蛋白丝切蛋白，显著阻止癌细胞迁移。
用脱氨酶替换 SpCas9 HNH 结构域...
预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此版本的版权所有者于 2020 年 11 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.11.09.371237 doi：bioRxiv 预印本
溴结构域因子5作为抗精神病药的靶标
利什曼尼亚人是利什曼尼亚属动力质体寄生虫引起的被忽视的热带疾病的集合。当前的化学疗法受到严重限制，对新的反策划人的需求是迫切的重要性。溴结构域是表观遗传学读取器领域，它显示出有希望的癌症治疗潜力，并且还可能提出一个有吸引力的治疗寄生虫疾病的靶标。在这里，我们调查了Leishmania donovani溴dam虫因子5（LD BDF5）作为抗精神病药发现的靶标。LD BDF5包含N末端串联重复中的一对溴结构域（BD5.1和BD5.2）。我们通过X-Ray晶体学确定了Donovani BDF5的L. donovani BDF5的重组溴化局。使用组蛋白肽微阵列和荧光极化测定法，我们确定了LD BDF5溴结构域与源自组蛋白H2B和H4的乙酰化肽的结合相互作用。In orthogonal biophysical assays including thermal shift assays, fluorescence polarisation and NMR, we showed that BDF5 bromodomains bind to human bromodomain inhibitors SGC-CBP30, bromosporine and I- BRD9, moreover, SGC-CBP30 exhibited activity against Leishmania promastigotes in cell viability assays.这些发现体现了潜在的BDF5作为利什曼尼亚的药物靶标，并为未来开发针对这种表观遗传读取器蛋白的优化抗精神病化合物提供了基础。
探索BDF1溴结构域抑制剂的抗真菌潜力
结果。我们发现两种BDF1 BD的突变失活在glabrata中都是致命的。化学筛选，然后进行命中优化确定了一种苯基噻嗪化合物，该化合物抑制了两个BDF1 BD，对人BET BDS的选择性具有选择性。我们通过设计两个基于酵母的抑制测定法建立了靶向抗真菌活性：使用人源化念珠菌菌株的生长测定，其中BDF1 BDs由其人类对应物代替，并评估BD-MIST介导的BDF1与冰淇淋素的关联（图。1）。这些测定还使发现抑制剂I-BET726靶向BDF1 BDS，抑制了各种念珠菌物种的生长，包括抗真菌抗真菌药的临床分离株，并在感染Galleria模型中显示功效。抑制剂结合的BDF1 BD的晶体结构显示出扩大的结合口袋，暗示了如何增强抑制剂的选择性和效力。
溴结构域蛋白在肾细胞中的重要作用...
摘要。组蛋白改变是肾癌的标志。组蛋白乙酰化修饰由溴结构域蛋白（BRD）介导，已被认为与多种癌症类型有关，已证明几种靶向抑制剂是癌症辅助治疗的有希望的方式。作为肾细胞癌（RCC）对放射疗法或化学疗法不敏感，对有效的辅助疗法的探索仍然是晚期RCC的重要研究方向。目前，RCC中溴结构域家族蛋白的研究有限，溴结构域家族蛋白在RCC中的作用尚未完全阐明。本综述讨论了溴结构域蛋白在RCC中的作用，旨在探索BRD相关药物在这类癌症中的潜在治疗靶标。
WD重复结构域5癌症治疗的抑制剂
摘要：WDR5是一种保守的核蛋白，可以在功能的表观遗传调节络合物和月光组装中脚手架，从募集MYC癌蛋白到染色质到促进有丝分裂的完整性。它也是抗癌疗法的高价值靶标，具有小分子WDR5抑制剂和降解器接受广泛的临床前评估。WDR5抑制剂最初被认为是表观遗传调节剂，提议通过逆转组蛋白H3赖氨酸4甲基化的致癌模式来抑制癌细胞，这一概念至今一直存在。此前提不承受当代检查，并确立了对WDR5抑制剂的机制和实用性的期望，而WDR5抑制剂可能永远无法满足。在这里，我们重点介绍了对WDR5抑制剂作为表观遗传调节剂的显着误解，并为其作为核糖体指向的抗癌治疗提供了统一的模型，该模型可以帮助理解这些药物的何时以及如何理解和利用这些药物的肿瘤抑制特性。
含有5（TXNDC5）的硫氧还蛋白结构域：朋友还是敌人？
1BioquíMicay Mica y Biologi，分子y Celular，Accultad de Veterinaria，Instituto deResjuctivaciónHealth de arag deAragóN，E-50013 Zaragoza大学，E-50013 Zaragoza； h.bidooki94@gmail.com（S.H.B.）; angelesn@unizar.es（M.A.N。）2中心国家德拉斯科科学（CNRS），分析科学与物理化学研究所环境与材料化学（IPREM），Pau et of Pau et des pees de l'aso，E2S Uppa，64 000 Pau，法国，法国64 000； susana.fernandes@univ-pau.fr 3 Manta - Mardine材料研究小组，Pau et of Pau et des pay de la Adour，E2S Uppa，64 600 Anglet，法国4 Arag agri-Food Institute ofAragón，Cita-Universidad de Zaragoza，E-50013 Zaragoza，E-50013 Zaragoza，E-50013 fisiopathogi a de la sipidad ynutrición（ciberobn），萨鲁德·卡洛斯三世研究所
具有第二部分的 BTK 激酶结构域的结构...
布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是治疗药物伊布替尼的靶点，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、套细胞淋巴瘤 (MCL) 和其他 B 细胞恶性肿瘤。伊布替尼是同类首创的共价 BTK 抑制剂，可限制 B 细胞存活和增殖。设计新的 BTK 抑制剂是推动开发更好的癌症和自身免疫性疾病治疗药物的重要目标。基于伊布替尼的成功，已开发出几种第二代不可逆 BTK 抑制剂，其脱靶效应更少。然而，结合模式及其与 Btk 的相互作用尚未通过实验确定并在原子分辨率下评估。在这里，我们确定了 BTK 激酶结构域与阿卡替尼复合物的第一个晶体结构。此外，我们报告了 BTK/替拉替尼复合物的结构，并将这些结构与之前解析的结构进行了比较。这些结构提供了有关阿卡布汀优异选择性的见解，并指导了未来 BTK 抑制剂的开发。