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World File Search System原癌基因
大脑 2024
内嗅皮层 II 层 (ECII) 的神经元最先积累 tau 蛋白聚集体并在阿尔茨海默病前期退化。深入了解这种脆弱性的分子机制将有助于揭示在疾病初期起作用的基因和通路。在这里，我们使用数据驱动的功能基因组学方法来模拟 ECII 神经元，并确定原癌基因 DEK 是 tau 病理的调节剂。我们表明，Dek 沉默引起的表观遗传变化会改变活性诱导的转录，对神经元兴奋性产生重大影响。这伴随着小鼠体内 ECII 神经元体树突区室中 tau 的逐渐积累、周围小胶质细胞的反应性以及小胶质细胞介导的神经元丢失。这些特征都是早期阿尔茨海默病的特征。在阿尔茨海默病发病机制与疾病起始的确切神经元类型中存在细胞自主机制，这提供了独特的证据，表明突触稳态失调对于阿尔茨海默病中 tau 病理的发生至关重要。
MET 致癌基因观测站
摘要：MET 原癌基因编码一种关键的酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子 (HGF，也称为散射因子，SF) 结合并控制器官形成、组织修复和血管生成等基本生物过程。MET 的多效性生理功能解释了其在多种肿瘤癌症进展中的不同作用；MET 的遗传/表观遗传改变驱动肿瘤细胞播散、转移和对常规和靶向疗法的获得性耐药性。因此，以 MET 为靶向成为一种有前途的策略，人们投入了大量精力来确定阻碍 MET 信号传导的最佳方式。然而，尽管结果令人鼓舞，但 MET 在肿瘤形成中的功能的复杂性产生了有趣的观察结果，促使我们以更谦虚的态度来理解它。本综述探讨了有关癌症中 MET 改变的最新发现，阐明了它们的生物学影响，讨论了治疗途径，并概述了未来的方向。通过将研究问题背景化并阐明研究目的，这项研究探究了癌症中 MET 生物学的复杂性，并提供了一个全面的视角。
Pioneer Factor 改进了基于 CRISPR 的 C-To-G 和 C-To-T 碱基编辑
真核生物中的碱基编辑事件需要兼容的染色质环境，但关于染色质因子如何影响编辑效率或窗口的研究很少。通过设计与各种先驱因子融合的BE（碱基编辑器），作者发现SOX2显著提高了GBE和CBE的编辑效率。SoxN-GBE（SOX2-NH3-GBE）提高了原型间隔物整体胞嘧啶的编辑效率，而SoxM-GBE/CBE（SOX2-Middle-GBE/CBE）则能够在PAM-近端胞嘧啶处实现更高的碱基编辑。通过分离SOX2的功能域，构建了SadN-GBE（SOX2激活域-NH3-GBE）以获得更高的编辑效率，而SadM-CBE则具有更宽的编辑窗口。通过 DNase I 试验，还证明了编辑效率的提高很可能与 SAD 诱导染色质可及性有关。最后，使用 SadM-CBE 在原癌基因 MYC 中引入终止密码子，该位点以前很少被高效编辑。在这项工作中，通过融合先锋因子或其功能域构建了一类新的先锋 BE，它在真核生物中表现出更高的编辑效率或更宽的编辑窗口。
肿瘤标志物及临床应用
根据 2018 年对 12,993 名乳腺癌患者进行的荟萃分析，CA15-3 和 CEA 在原发性和继发性癌症以及不同阈值中均具有显著的预测价值。此外，高 CA15-3 与晚期组织学分级和年轻患者有关，而高 CEA 与三阳性肿瘤和高龄患者有关。这两个升高的体征都与较高的肿瘤负担有关。[22] 另一项研究在 BRCA 相关乳腺肿瘤中使用聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂和 DNA 修复剂等靶向药物取得了有希望的结果。 [23] 此外，HER2 状态在乳腺癌中也非常重要。它是 15% 至 30% 浸润性乳腺癌中过度表达的原癌基因。它有助于确定预后和预测治疗反应。 [24] 这种物质的水平是在组织中确定的。然而，细胞外结构域（ECD）可以从肿瘤组织溢出的细胞中混入血液，部分转移性乳腺癌患者的 HER2 ECD 血液水平可能较高。[25] 血液中 HER2 ECD 水平高的患者临床表现更严重，治疗反应更差，这一发现可能有助于在临床前期检测疾病复发。[25,26]
甲状腺髓样癌靶向治疗的最新进展
髓样甲状腺癌 (MTC) 是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于分泌降钙素的滤泡旁细胞 (C 细胞)。其年发病率估计为每 100,000 人口 0.14 至 0.21，占所有甲状腺癌病例的 2-4%（1-3）。所有已报道的遗传性 MTC 病例以及 40-50% 的散发病例都归因于 T 转染期间排列的 RE 中的激活突变 (RET) 原癌基因 (3)。RET 基因编码跨膜受体酪氨酸激酶，可调节多种细胞过程，如存活、增殖、运动和凋亡。约 40% 的非 RET 突变散发性 MTC 是由 RAS 激活突变引起的，其余大多数病例没有确定的致癌驱动因素（4、5）。尽管 RET 已被证明是一种有效的治疗靶点，但面对靶向 RET 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可能会出现耐药性疾病，并且非 RET 驱动的 MTC 全身治疗的选择有限。我们将回顾靶向 RET 的 TKI 的开发以及为了解和规避耐药机制而正在进行的努力。我们还将讨论 MTC 全身治疗的新靶点，包括新的分子靶点、免疫疗法，以及开发针对 RAS 驱动肿瘤的有效方法的持续挑战。
我如何治疗胆道癌
胆道癌 (BTC) 的治疗正在迅速发展。对于胆管癌和胆囊癌，治愈性治疗依赖于手术切除，然后进行辅助卡培他滨治疗。不幸的是，复发率仍然很高，迫切需要更好的辅助治疗策略。大多数患者被诊断为晚期疾病，此时顺铂和吉西他滨化疗，然后进行二线 5-FU 和奥沙利铂/伊立替康治疗是大多数患者治疗的基石，因为没有可针对性的改变。靶向治疗，包括针对成纤维细胞生长因子受体 2 ( FGFR-2 ) 融合、异柠檬酸脱氢酶 1 ( IDH-1 ) 突变、B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶 ( BRAF ) V600E 突变、神经营养性酪氨酸受体激酶 ( NTRK ) 融合、人表皮生长因子 2 ( HER-2 ) 扩增和/或微卫星不稳定性等肿瘤的治疗，正在迅速改变许多晚期 BTC 患者的治疗模式，尤其是肝内胆管癌患者。因此，应尽早考虑患者治疗过程中的分子分析，以便充分规划治疗。正在进行的研究可能会在未来阐明免疫疗法、肝脏导向疗法和肝移植对 BTC 的作用。关键词：胆道癌，胆管癌，胆囊癌，壶腹部癌，治疗，化疗，手术，靶向
细胞外囊泡包装的 miR-195-5p 使黑色素瘤对激酶抑制剂靶向治疗敏感
摘要：晚期黑色素瘤的治疗仍然具有挑战性，大多数 BRAF（B-Raf 原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶）突变的转移性患者在接受 MAPK 抑制剂治疗后数月内复发。通过富集抗肿瘤分子来调节肿瘤衍生的细胞外囊泡 (EVs) 货物是一种有前途的策略，可以抑制肿瘤进展并提高治疗反应。本文，我们报告恢复 miR-195-5p 的表达（黑色素瘤中下调有利于产生耐药性）会增加富含肿瘤抑制 miRNA、miR-195-5p、miR-152-3p 和 miR-202-3p 的 EVs 的释放。旁观者肿瘤细胞掺入这些 EVs 导致增殖和活力下降，同时 CCND1 和 YAP1 mRNA 水平降低。经 MAPK 抑制剂治疗后，miR-195 EVs 显著降低了 BCL2-L1 蛋白水平，提高了细胞死亡率和治疗效果。此外，通过电穿孔外源性装载 miR-195-5p 的 EVs 减少了体内肿瘤体积，并损害了植入暴露于 MAPK 抑制剂的黑色素瘤细胞的异种移植物的植入和生长。我们的研究表明，miR-195-5p 抗肿瘤活性可以通过 EVs 传播到旁观者细胞，改善黑色素瘤对靶向治疗的反应，并揭示了一种有希望的基于 EV 的策略，可提高携带 BRAF 突变的患者的临床反应。
基于改进UNet网络的磁共振成像脑肿瘤图像分割方法
5倍交叉验证评估结果（1,2）表明，由于电离辐射和基因突变的影响，胶质瘤占中枢神经系统原发性肿瘤的27%（3-6）。胶质瘤的发病率随年龄增长而增加（1,2,6-8），不同级别的胶质瘤发病率不同。根据恶性程度，胶质瘤病理分为I至IV级，其中II级及以下为低级别胶质瘤（LGG），III级及以上为高级别胶质瘤（HGG）（9）。例如，HGG患者的中位生存期（MST）通常小于2年，而患有HGG的HGG患者的MST仅为4至9个月。此外，分子研究已发现了可增强诊断和提供生物标志物的特征（10）。异柠檬酸脱氢酶 1 和 2 (IDH1/2) 突变以及 X 编码蛋白 (ATRX) 和 TP53 突变的存在提示弥漫性星形细胞瘤，而 IDH1/2 突变与 1p19q 缺失相结合则提示少突胶质细胞瘤 (10)。受体酪氨酸激酶基因的局部扩增、端粒酶逆转录酶 (TERT) 启动子突变以及 10 号和 13 号染色体的缺失和 7 号染色体的三体性是胶质母细胞瘤的显著特征，可用于诊断目的 (10)。此外，LGG 中 B-Raf 原癌基因 (BRAF) 基因融合和突变的存在以及 HGG 中组蛋白 H3 的突变的存在也可以作为
MYC 抑制剂在多发性骨髓瘤中的应用
摘要 20 世纪 70 年代末，人们发现了 MYC 在癌症中的重要性，当时人们发现了导致粒细胞白血病的禽逆转录病毒的序列。从那时起，40 多年的不懈研究强调了这种蛋白质在恶性转化（尤其是血液系统疾病）中的重要性。事实上，原癌基因（如 MYC ）的较高表达、基因重排及其与癌症发展之间的关系最早是在伯基特淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和小鼠浆细胞瘤中建立的。多发性骨髓瘤 (MM) 是一种与 MYC 失调密切相关的浆细胞恶性肿瘤，这表明针对它的治疗策略将有利于治疗这种疾病。然而，由于 MYC 的独特性质，针对 MYC 过去是（现在仍然）具有挑战性：缺乏明确的三维结构、核定位和缺乏可靶向的酶口袋。然而，尽管存在这些困难，许多研究已经表明直接或间接抑制 MYC 具有潜在的治疗效果。事实上，在 MM 的背景下，已经测试了不同的分子。在这篇评论中，我们总结了不同化合物的现状，包括它们的临床试验结果，并建议继续努力识别、重新利用、重新设计或改进候选药物，将它们与标准治疗疗法相结合，以克服耐药性并更好地管理骨髓瘤治疗。
小细胞肺癌：迄今为止的证据
摘要：c-MET 原癌基因 (MET) 在肺癌发生中起着重要作用，影响癌细胞的存活、生长和侵袭性。非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 MET 受体是潜在的治疗靶点。高输出下一代测序技术的发展使得能够更好地识别 MET 通路中的异常，例如 MET 外显子 14 (METex14) 突变。此外，对表皮生长因子受体 (EGFR) 和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药机制的分析表明，MET 扩增作为 TKI 治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者的逃逸机制的重要性。本综述总结了关于 MET 及其异常的实验室发现、非 EGFR 突变 NSCLC 中 METex14 变异和 MET 扩增的试验结果以及 EGFR 突变 NSCLC 中对 TKI 的获得性耐药性。首次使用抗 MET 药物对非选择性 NSCLC 患者或因 MET 过表达而选择性的患者进行试验的结果令人失望。目前，两种情况似乎是使用抗 MET 药物治疗这些患者最有希望的情况：携带 METex14 的肿瘤和在 TKI-EGFR 下发生突变的 EGFR 敏感突变，具有 MET 扩增耐药机制或 EGFR 耐药突变。关键词：非小细胞肺癌，MET 外显子 14，MET 扩增，MET 通路