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舟骨变异和腕骨力学变异的解剖学基础
我想感谢以下人员以各种形式给予我的帮助。Ray Tedman 博士是一位出色的导师，他付出了额外的时间和精力，帮助我成长为一个会走路、会说话的解剖学家。Greg Bain 博士是一位出色的联合导师，他总是说正确的话。你们对这个项目的热情给了我不可估量的帮助。Wesley Fisk 先生为博士生提供了所有可能需要的技术和社会支持。感谢你们所做的一切，希望你们能给予我更多帮助。Stelios Michas 先生（你该有自己的产品线了！）感谢你的帮助和友谊。每当事情看起来行不通时，你总能找到办法让它成功。医学和兽医学研究所的 Rob Moore 博士和他的技术人员 Greg 和 Beverly 对脱钙标本进行了 x 射线检查。妇女儿童医院的 Nick Zabanias 先生负责做所有的 x 射线和 CT 检查。 Aman Sood 博士完成了四角融合手术，并给出了许多很好的建议。医学和兽医学研究所的 Nicola Fazzalari 博士提供了所有建议并允许我使用您的大冰箱！Tavik Morgenstern 先生是一位好伙伴，不时借给我艺术眼光。我保证不会再弄乱您的扫描仪了！Maciej Henneberg 教授和阿德莱德大学解剖科学系的全体工作人员，激励我（有意或无意地）成为最好的解剖学家，让上班感觉不那么像工作。Ian Gibbins 教授看到了别人没有看到的东西，给了我工作，并时不时地问我“可怕的问题”。Don 是一位很棒的好朋友，尽管写这样的东西会让我感到疯狂，但他总是在我身边。妈妈和爸爸从第一天起就给予我所有的支持和建议。最后，但绝非最不重要的一点，感谢 Kara，她是我生命中最重要的人，我珍惜她。这是献给你的。
舟骨变异和腕骨力学变异的解剖学基础
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舟骨变异和腕骨力学变异的解剖学基础
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用于解释人类遗传变异的可扩展功能检测
大规模 DNA 测序从根本上改变了我们在整个生命科学领域探索疾病生物学机制的能力。基因组技术的可及性正在改变临床上的患者管理，并以越来越大的规模和分辨率推动分子、生物物理和细胞研究。在这里，我们回顾了序列功能研究在全面人类遗传变异集的大规模功能评估中的效用和应用，重点是单核苷酸变异 (SNV)。我们概述了可扩展功能检测设计的基本原理，并提出了选择替代模型系统和实验方法的框架。虽然本综述重点关注基于细胞的 SNV 检测，但相同的原理可能适用于一系列模型系统和遗传变异类型。人类疾病遗传学领域的主要目标是将基因位点与疾病和性状相关的表型联系起来。在最初的人类参考基因组的基础上，研究人员在对遗传变异进行分类方面取得了巨大进展（1、24、101、119、121、191）。大规模人群的基因分型和测序[例如英国生物样本库（25）、All of Us（6）和日本生物样本库（141）]，以及个人健康、人口统计和生活方式信息，已帮助将数千个基因位点与人类特征和疾病联系起来，并随着测序人群规模和多样性的增加而继续揭示遗传关联（24、181）。尽管基于人群的研究越来越有能力将常见变异与人类表型联系起来，但它们不适合对罕见和极其罕见的变异进行关联——这些变异占大多数遗传变异，并且往往对疾病表型的影响比常见变异更大（33）。考虑到目前人类群体中几乎存在所有可能的单核苷酸变异（122, 195），即使是最罕见的变异也需要进行功能评估。在这里，大规模的序列功能研究对于通过实验推断变异的影响至关重要。此外，对于常见变异，这些研究可以帮助在数千种常见性状相关单倍型中识别致病变异（61）。展望未来，序列功能研究对于加快评估等位基因频率范围内的遗传变异至关重要，并在此过程中帮助我们了解变异功能障碍的机制。到目前为止，可扩展的变异效应多重分析（MAVE）已经共同探究了数十万种遗传变异的功能后果，涵盖编码元件（18、21、28、50、73、74、77、78、81、88、96、112、124、127、143、173、175、194、196）和非编码元件，例如剪接位点（15、20、72、97、102、197）非翻译信使 RNA（mRNA）区域（163）、启动子（108）和增强子（108、135、148）。这些变异到功能 (V2F) 研究可以生成变异效应 (VE) 图谱，捕捉目标元素内所有可能的替换对功能的影响，包括尚未在人类中观察到的变异的影响。目前，人们正在形成一个共同的愿景，即建立一个涵盖人类基因组中所有功能元素的 VE 图谱 (11)——其关键要求是建立一套协调的可扩展功能检测方法。
β地中海贫血患者中 hbb 基因变异的鉴定……
IVSI-1、IVSI-5、IVSII-654和CD26，其中CD26、CD17、CD41/42变异是最常见的三种致病变异，且在各个地区的发生率不同。 3-5还有少部分β地中海贫血患者与HBB基因缺失变异有关。有多种分子生物学技术可用于检测 HBB 基因变体，例如 ARMS-PCR（扩增阻滞突变系统聚合酶链反应）、间隙 PCR、条带分析、基因测序、MLPA（多重连接依赖探针扩增）。每种 HBB 基因变体的流行程度往往在不同国家和地区存在差异，然而，移民已将变体在世界各国之间传播。识别常见致病变异的研究有助于实验室应用适当的技术来缩短诊断时间并节省成本。因此，该研究采用多重 ARMS-PCR（MARMS-PCR）检测 10 种常见变异，采用 Sanger 测序检测罕见变异，并采用 MLPA 识别导致缺失的变异。
产生基因表达变异的分子和进化过程
基因表达的可遗传变异在物种内和物种间很常见。这种变异源于突变，这些突变改变了分子基因调控网络的形式或功能，然后通过自然选择进行筛选。引入突变并描述其对基因表达（特别是转录）的顺式和反式调控作用的高通量方法揭示了不同的分子机制如何产生调控变异，而将这些突变效应与野生变异进行比较的研究则梳理出了中性和非中性进化过程的作用。分子生物学和进化生物学的这种整合使我们能够了解我们今天看到的基因表达变异是如何形成的，并预测它在未来最有可能如何进化。
舟骨变异和腕骨力学变异的解剖学基础
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舟骨变异和腕骨力学变异的解剖学基础
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使用多祖先长序列进行结构变异的推断...
长读测序技术的进步加速了大型结构变异 (SV) 的研究。我们通过对来自 1000 基因组计划的 888 个样本进行长读测序，创建了一个精选的、公开可用的多祖先 SV 归因面板。这个高质量的面板用于归因于大约 500,000 名英国生物库参与者的 SV。我们证明了在生物库规模上使用与呼吸、心脏代谢和肝脏疾病相关的 32 种疾病相关表型以及 1,463 个蛋白质水平进行全基因组 SV 关联研究的可行性。该分析确定了数千个全基因组显著的 SV 关联，包括数百个条件独立信号，从而实现了新的生物学见解。专注于肺功能的遗传关联研究