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有效检测新型抗生素耐药变异的针对性监测策略
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 2 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.02.12.946533 doi：bioRxiv preprint
svvalidation：一种基于长阅读的基因组结构变异的验证方法
尽管已经开发出各种方法来检测基因组序列中的结构变化（SV），但很少使用来验证这些结果。几个常用的SV呼叫者会产生许多假阳性SV，而现有的验证方法不够准确。因此，高效且准确的验证方法至关重要。在响应中，我们提出了Svvalidation，这是一种使用长阅读测序数据来验证SVS具有更高准确性和效率的新方法。与现有方法相比，Svvalidation在验证重复区域的SV方面的性能更好，并且可以确定SV的纯合性或杂合性。此外，Svvalidation在所有数据集中提供了最高的召回，精度和F1得分（提高7-16％）。此外，SVVALITATION适用于不同类型的SV。该程序可从https://github.com/ nwpuzhengyan/svvalidation获得。
携带神经发育疾病相关 GluN2B(L825V) 变异的小鼠的表征
N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 由 GRIN 基因编码，是一种离子型谷氨酸受体，在突触传递、可塑性和突触发育中起着关键作用。基因组序列分析已确定神经发育障碍患者的 GRIN 基因存在变异，但其潜在发病机制尚不明确。在此，我们创建并评估了一种携带错义变体 Grin2b L825V 的转基因小鼠系，该小鼠系对应于在智力障碍 (ID) 和自闭症谱系障碍 (ASD) 患者中发现的编码 GluN2B(L825V) 的新生 GRIN2B 变体。我们使用表达重组受体的 HEK293T 细胞和由杂合 Grin2b L825V/+ (L825V/+) 和野生型 (WT) Grin2b +/+ (+/+) 雄性和雌性小鼠制备的原代海马神经元来评估该变异的功能影响。与 +/+ 小鼠相比，L825V/+ 神经元的全细胞 NMDAR 电流降低。NMDAR 介导的诱发兴奋性突触后电流 (NMDAR-eEPSC) 的峰值幅度保持不变，但 L825V/+ 神经元中的 NMDAR-eEPSC 与 +/+ 神经元相比失活速度更快，并且对 GluN2B 选择性拮抗剂艾芬地尔的敏感性较低。总之，这些结果表明 GluN2B 亚基对 L825V/+ 小鼠海马神经元突触 NMDAR 电流的功能贡献降低。对 GluN2B(L825V) 亚基表面表达和突触定位的分析表明，与 WT GluN2B 相比，没有差异。对两种性别小鼠的行为测试表明，L825V/+ 品系小鼠表现出活动减少、焦虑和感觉运动门控受损，尤其是雄性小鼠，以及认知症状。杂合 L825V/+ 小鼠提供了 GRIN2B 相关 ID/ASD 的临床相关模型，我们的结果表明突触水平的功能变化可能导致神经发育病理学。
用于大规模识别耐药变异的多重主要编辑框架
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者（此版本于 2023 年 7 月 30 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.07.27.550902 doi：bioRxiv 预印本
数学模型用于研究遗传变异的限制性核酸内切酶
它。因此，如果像mtDNA这样的圆形DNA具有m识别（限制）位点，则该酶在消化后将其分散成M段。限制位点的数量和位置随核苷酸序列而变化。相比，两个DNA序列的相似性越高，裂解模式越接近。因此，可以通过比较限制位点的位置来估计两个同源DNA之间的核苷酸取代的数量。同样，可以从两个或分类的DNA片段的比例中估算核苷酸取代的数量。Upholt（8）研究了这两个问题，但他的锻炼并不一般，似乎涉及一些错误。fur-hoverore，upholt不关注种群中DNA序列的异质性明显高度（5）。当研究紧密相关的物种之间的遗传差异时，有必要消除这种异质性的作用。本文的目的是开发一个更严格的DNA遗传差异数学模型，并提出了一种统计方法，用于分析限制酶研究的数据。在前四个部分中，我们要么假设人群中没有多态性，要么仅考虑一对生物（个体）之间的遗传差异。在第五部分中将删除无多态性的假设。
有效检测新型抗生素耐药变异的针对性监测策略
摘要基于基因型的抗生素耐药性诊断方法代表了经验疗法的一种有前途的替代方法，可减少不适当的抗生素使用。然而，由于此类检测是根据已知的遗传标记推断耐药性，因此随着新耐药性的出现，它们的实用性将减弱。因此，维持这些诊断方法将需要监测以确保及早发现新的耐药变异，但有效的策略仍未确定。我们评估了根据患者和病原体特征而制定的有针对性的采样方法在检测淋病奈瑟菌的抗生素耐药性和诊断逃逸变异方面的效率，淋病奈瑟菌是一种与高疾病负担和抗生素耐药性相关的病原体，以及基于基因型的诊断的发展有关。我们表明，根据患者特征而制定的采样并不是有效检测变异的可靠策略。相反，根据病原体特征（如基因组多样性和基因组背景）而制定的采样在识别与耐药性和诊断逃逸相关的遗传变异方面明显比随机采样更有效。
携带 BRCA1/2 致病变异的女性接受的早期乳腺癌化疗方案
1 斯坦福大学医学系，美国加利福尼亚州斯坦福市；2 斯坦福大学流行病学与人口健康系，美国加利福尼亚州斯坦福市；3 密歇根大学公共卫生学院和内科学系卫生管理与政策系，美国密歇根州安娜堡市；4 南加州大学凯克医学院人口与公共卫生科学系，美国加利福尼亚州洛杉矶市；5 加州大学旧金山分校流行病学与生物统计学系和海伦·迪勒家庭综合癌症中心，美国加利福尼亚州旧金山市；6 密歇根大学内科学系和退伍军人事务安娜堡医疗保健系统临床管理研究中心，美国密歇根州安娜堡市；7 埃默里大学罗林斯公共卫生学院流行病学系，美国佐治亚州亚特兰大市
糖尿病足部溃疡和感染的细菌学以及金黄色葡萄球菌小菌落变异的发病率
收到日期：2022 年 10 月 24 日；接受日期：2023 年 5 月 23 日；发布日期：2023 年 6 月 16 日 作者隶属关系：1 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德大学生物科学学院分子与生物医学科学系；2 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德大学传染病研究中心 (RCID)；3 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德大学澳大利亚抗菌素耐药性生态学中心 (ACARE)；4 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德皇家阿德莱德医院血管外科系；5 昆士兰科技大学 (QUT) 健康学院临床科学学院，昆士兰州凯尔文格罗夫 4059，澳大利亚；6 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德大学阿德莱德医学院外科学科； 7 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德伊丽莎白女王医院巴兹尔·赫泽尔转化健康研究中心；8 西班牙瓦伦西亚省瓦伦西亚 FISABIO 研究所卫生与基因组学系；9 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德伊丽莎白女王医院内分泌科；10 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德阿德莱德大学阿德莱德牙科学院。 *通讯作者：Stephen P. Kidd，stephen.kidd@adelaide.edu.au 关键词：糖尿病；糖尿病足部感染；足部溃疡；小菌落变种；金黄色葡萄球菌。缩写：BMI，身体质量指数；DFI，糖尿病相关足部感染；DFI-OM，糖尿病相关足部感染伴有骨髓炎；DFI-W，糖尿病相关足部感染伴有伤口；DFU，糖尿病相关足部溃疡； nsSCV，不稳定小菌落变体；QEH，伊丽莎白女王医院；RAH，皇家阿德莱德医院；SCV，小菌落变体；sSCV，稳定小菌落变体。当前研究期间生成和/或分析的数据集可在 BioProject 数据库中找到，访问编号为 PRJNA821238。本文的在线版本提供了一个补充图和两个补充表。001716 © 2023 作者
针对晚期胆管癌 FGFR2 基因组变异的精准医疗：现状和未来展望
胆道癌 (BTC) 是一类异质性罕见恶性肿瘤，可起源于胆道任何部位，但预后均不良。BTC 细分为肝内胆管癌 (ICCA)、肝外胆管癌 (ECCA) 和胆囊癌。ICCA 起源于肝实质，而 ECCA 可起源于肝脏以外胆道的任何部分，可进一步分为肝门部胆管癌或远端胆管癌 (1)。ICCA 和 ECCA 的全球发病率都在增加 (2,3)。预计 2020 年全球原发性肝癌（包括肝细胞癌和胆道癌）新发病例为 906,000 例，其中 ICCA 约占 10-15% (4)。 ABC-02 III 期试验确立了晚期 BTC 的首选治疗方法，与吉西他滨相比，吉西他滨联合顺铂组的 OS 显著改善（中位数 11.7 个月对 8.1 个月，HR 0.64）（5、6）。一项 II 期非随机单组临床试验研究了在吉西他滨-顺铂中添加白蛋白紫杉醇（7）。中位 PFS 为 12.2 个月，中位 OS 为 19.2 个月，与历史对照相比更为有利。最近，TOPAZ-1 试验中将度伐单抗添加到化疗中取得了积极成果（8）。在该研究中，与单独使用吉西他滨和顺铂相比，度伐单抗联合顺铂和吉西他滨可使死亡风险降低 20%，达到了试验的主要终点，
降低了引起肌萎缩性横向硬化症的基因变异的渗透率
抽象的背景肌萎缩性横向硬化症在病因和遗传学上与额颞痴呆症重叠，并以家族性和明显零星的形式发生。最常见的基因是C9orf72，SOD1，TARDBP和FUS。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。 目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。 使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。 来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。 C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。