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World File Search System变异的
非编码遗传变异的全基因组分析确定了与先天性巨结肠相关的多尺度调控元件扰动
1 香港中文大学计算机科学及工程学系，香港 2 香港大学李嘉诚医学院外科学系，香港 3 香港大学李达三博士研究中心，香港 4 香港大学李嘉诚医学院生物医学学院，香港 5 香港大学李嘉诚医学院精神病学系，香港 6 香港大学李嘉诚医学院基因组科学中心，香港 7 香港中文大学香港生物信息中心，香港 8 香港中文大学香港糖尿病及肥胖症研究所，香港 * 以上作者对本研究贡献相同
诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞计算模型，用于 KCNQ1 基因变异的高通量风险分层
在过去十年中，在识别与临床疾病相关的遗传异常方面取得了巨大进展。新的实验平台将遗传变异与细胞和器官行为紊乱以及致心律失常心脏表型出现的潜在机制联系起来。诱导性多能干细胞衍生心肌细胞 (iPSC-CM) 的开发标志着在患者特定背景下研究遗传疾病的重要进展。然而，iPSC-CM 技术的重大局限性尚未得到解决：1) 看似相同的基因型扰动中的表型变异性，2) 低通量电生理测量，以及 3) 不成熟的表型可能会影响转化为成人心脏反应。我们已经开发出一种旨在解决这些问题的计算方法。我们应用了我们最近的 iPSC-CM 计算模型来预测 40 种 KCNQ1 遗传变异的致心律失常风险。将 I Ks 计算模型拟合到每个突变的实验数据，并在 iPSC-CM 模型群中模拟每个突变的影响。使用一组已知临床长 QT 表型的 15 个 KCNQ1 突变测试集，我们开发了一种基于致心律失常标志物对 KCNQ1 突变影响进行分层的方法。我们利用此方法预测其余 25 个临床意义不明的 KCNQ1 突变的严重程度。在突变扰动后，在 iPSC-CM 模型群中观察到了巨大的表型变异性。一个关键的新颖之处是我们报告了个体 KCNQ1 突变模型对成人心室心肌细胞电生理学的影响，从而可以预测突变对整个衰老过程的影响。这是将 iPSC-CM 模型中的预测反应转化为成人心室肌细胞在相同基因突变情况下的预测反应的第一步。总体而言，本研究提出了一种新的计算框架，可作为一种高通量方法，根据表型可变人群中的致心律失常行为来评估基因突变的风险。
图形模型符合匪徒：变异的汤普森采样方法
我们为结构化限制提出了一个新颖的框架，我们称之为影响图匪。我们的框架使用图形模型来捕获动作，潜在变量和观察之间的复杂统计依赖性；因此，统一并扩展了许多现有的模型，例如共同的半伴侣，级联的匪徒和低级匪徒。我们开发了新颖的在线学习算法，这些算法学会在模型中有效地行事。关键思想是要跟踪模型参数的结构化分布，无论是外部还是大约。采取行动，我们将模型参数从其后部进行采样，然后使用影响图的结构来发现采样参数下最乐观的动作。我们在三个结构化的匪徒问题中凭经验评估了我们的算法，并表明它们的性能与特定问题的最新基准相比，它们的性能和更好或更好。
Rucaparib 治疗携带 BRCA1 或 BRCA2 基因变异的转移性去势抵抗性前列腺癌患者
一项 II 期研究评估了 rucaparib 对伴有 DDR 缺陷的 mCRPC 患者的疗效。该研究招募了年龄在 18 岁及以上的男性，经组织学或细胞学确诊为 mCRPC，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1，且器官功能正常。符合条件的患者在 BRCA1、BRCA2 或另一个预先指定的 DDR 基因中存在有害的种系或体细胞改变，这些改变可能赋予对 PARP 抑制的敏感性，并且在接受一至两种针对前列腺癌的下一代 AR 靶向治疗和一种针对去势抵抗性疾病的紫杉烷类化疗后病情出现进展。患者必须同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗或接受过双侧睾丸切除术。排除之前接受过 PARP 抑制剂、米托蒽醌、环磷酰胺或铂类化疗或患有活动性继发性恶性肿瘤的患者。患者入组时不考虑可测量的疾病状态（补充数据）。完整的资格标准在方案中进行了描述（补充数据）。
创伤性脑损伤记忆变异的生物标志物
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 7 月 29 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.07.27.223073 doi：bioRxiv preprint
Palbociclib 治疗 CDKN2A 变异的非小细胞肺癌患者：靶向药物和分析利用登记研究的结果
如果实验室在纽约提供服务，则必须获得《临床实验室改进修正案》的认证以及美国病理学家学院的认可或纽约州的认可。患者可能无法匹配到已获 FDA 批准用于其癌症类型的治疗方法。如果肿瘤基因组图谱未发现任何或存在多种可能的治疗匹配，或治疗医生希望提出 TAPUR 匹配规则之外的治疗匹配，治疗医生可以选择咨询 TAPUR 分子肿瘤委员会以获得治疗方案。研究治疗由治疗医生按照每种药物说明书中描述的推荐剂量和时间表进行。研究治疗持续至记录到出现进展性疾病或因患者偏好或医生建议而停药。在开始治疗后的第 8 和第 16 周进行放射学评估和临床反应评估，然后在患者继续接受治疗期间每 12 周进行一次。如果可能的话，在研究治疗结束时还会进行放射学评估和临床反应评估。
有效检测新型抗生素耐药变异的针对性监测策略
摘要基于基因型的抗生素耐药性诊断方法代表了经验疗法的一种有前途的替代方法，可减少不适当的抗生素使用。然而，由于此类检测是根据已知的遗传标记推断耐药性，因此随着新耐药性的出现，它们的实用性将减弱。因此，维持这些诊断方法将需要监测以确保及早发现新的耐药变异，但有效的策略仍未确定。我们评估了根据患者和病原体特征而制定的有针对性的采样方法在检测淋病奈瑟菌的抗生素耐药性和诊断逃逸变异方面的效率，淋病奈瑟菌是一种与高疾病负担和抗生素耐药性相关的病原体，以及基于基因型的诊断的发展有关。我们表明，根据患者特征而制定的采样并不是有效检测变异的可靠策略。相反，根据病原体特征（如基因组多样性和基因组背景）而制定的采样在识别与耐药性和诊断逃逸相关的遗传变异方面明显比随机采样更有效。
更高地面的测序：与高海拔适应相关的适应性变异的功能研究
人类基因组中蕴藏着许多最小但最重要的秘密。最近的进展加速了我们解开这些谜团的能力，并发现了基因组如何导致人类特征的共同和独特变化，包括那些对生存至关重要的特征。人类物种中一些最引人注目的适应性例子发生在过去几千年迁徙到西藏、安第斯山脉和埃塞俄比亚高原的人群中。几个世纪前，生理学家首次注意到高地人群的不同特征，推测特定特征对高海拔地区氧气供应减少导致的环境缺氧带来的挑战有益或有害 ( West, 1998 )。鉴于许多高地人群已经在这样的环境中生存了数百代，人们推测遗传因素为这些群体提供了适应性优势。在过去十年中，通过全基因组扫描寻找突出基因组内异常模式的适应性特征，深入了解人类物种的进化历史变得越来越可行 ( Simonson, 2015 )。虽然许多对高原藏族、安第斯山脉和埃塞俄比亚人群的原始研究都是基于对分散在整个基因组中的单核苷酸变化进行“标记”的分析，但全基因组测序 (WGS) 工具提供了培养多个大规模基因组数据集的机会，这些数据集为跨人群比较提供了更高的分辨率。进一步的技术和分子
针对数千种人类致病变异的 CRISPR 主编辑器的自动设计
1. 纽约基因组中心，纽约州纽约市，美国。2. 纽约大学生物学系，纽约州纽约市，美国。† 这些作者贡献相同。 * 电子邮件：neville@sanjanalab.org 关键词：Prime 编辑、CRISPR、致病变异、ClinVar、人类遗传变异