XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System四聚体
淀粉样蛋白患者的心力衰竭管理...
心脏淀粉样变性（CA）可以通过将不溶性淀粉样蛋白原纤维沉积在心肌细胞外空间中，从而导致进行性心力衰竭（HF），从而导致渗透性和限制性心肌病。尽管CA先前被认为是罕见且无法治愈的，但诊断和新兴疗法的最新进展一直在改变这种前景。至关重要的是传播有关CA的认识，以促进早期诊断和适当的治疗干预措施，增强患者的预后和生存。目前，估计从症状发作到诊断的延迟延迟了2年，通常涉及与5名不同的专业人员进行咨询。心血管成像的进步已促进了早期，更准确的诊断，从而减少了侵入性手术的必要性，例如心内膜活检。目前，Tafamidis是唯一已证明可以在Attr-CA中提供预后益处的药物。tafamidis是一种针对循环TTR蛋白的高度特异性药物，稳定TTR四聚体，以防止其解离为沉积在心肌中的淀粉样蛋白生成单体。与特定的淀粉样变性疗法一起，可能需要支持性HF治疗；但是，由于潜在的不耐受性，使用通常用于少量射血分数（HFREF）的HF的药物来管理CA可能具有挑战性。指导指导的医疗疗法（GDMT）的有效性仍然不确定，并且仍然需要通过随机对照临床试验（RCCT）进行评估。因此，治疗基石
Cryo-Em揭示的人类硫代蛋白的构象景观
摘要经硫代蛋白（TTR）是一种在血液和脑脊液中发现的本质四聚甲状腺素转运蛋白，其错误折叠和聚集会导致经胆囊素淀粉样变性。将小分子tafamidis（Vyndaqel/vyndamax）鉴定为天然TTR倍数的有效稳定剂，并且这种聚合抑制剂是用于治疗TTR淀粉样蛋白病的治疗的监管机构批准的。尽管对TTR进行了50年的结构研究以及基于结构的药物设计的胜利，但仍有明显的结构信息可用于了解配体结合变构和淀粉样蛋白生成的TTR展开中间体。，我们使用单粒子冷冻电子显微镜（冷冻EM）研究了一个55千达尔顿四聚体的构象形态，在一个或两个配体的情况下，揭示了四腔体系结构中固有的不对称性，并且先前未观察到的构象状态。这些发现提供了对负合作配体结合和负责TTR淀粉样生成的结构途径的关键机理见解。这项研究强调了冷冻EM提供对蛋白质结构的新见解的能力，这些蛋白质结构在历史上被认为太小而无法可视化，无法识别由晶体晶格的构造所抑制的药理靶标，从而在基于结构的药物设计中开放了未知领域。
根据基因组特征与宿主的距离推断环境噬菌体的生命周期
摘要：未培养噬菌体对环境的影响取决于其首选的生命周期（溶菌性或溶源性）。然而，我们预测它的能力非常有限。我们旨在通过比较溶菌性和溶源性噬菌体的基因组特征与其宿主的相似性来区分溶菌性和溶源性噬菌体，反映它们的共同进化。我们测试了两种方法：（1）四聚体相对频率的相似性，（2）基于精确的 k = 14 寡核苷酸匹配的无比对比较。首先，我们探索了 5126 种参考细菌宿主菌株和 284 种相关噬菌体，并找到了使用两种基于寡核苷酸的方法区分溶源性和溶菌性噬菌体的近似阈值。对 6482 个质粒的分析揭示了不同宿主属之间以及在某些情况下远距离细菌类群之间水平基因转移的可能性。随后，我们通过实验分析了 138 株肺炎克雷伯菌及其 41 种噬菌体的组合，发现实验室中与这些菌株相互作用次数最多的噬菌体与肺炎克雷伯菌的基因组距离最短。然后，我们将我们的方法应用于来自温泉生物膜的 24 个单细胞，其中包含 41 个未培养的噬菌体-宿主对，结果与在此环境中检测到的噬菌体的溶源生命周期相一致。总之，基于寡核苷酸的基因组分析方法可用于预测 (1) 环境噬菌体的生命周期、(2) 培养物保藏中宿主范围最广的噬菌体，以及 (3) 质粒的潜在水平基因转移。
研究论文 椎基底动脉血管重建术后器质性精神运动性躁动及神经康复的医学治疗
摘要：精神运动性躁动是痴呆患者常见的行为和情绪症状。血管性痴呆治疗非认知症状（如躁动和精神病症状）的方法很少。我们介绍了一名 71 岁男性的病例，该患者因精神错乱综合征和四聚体共济失调而处于血管重建窗口期。检查发现：精神运动性躁动、色盲、自我定向障碍、时间和空间定向障碍、卡普格拉综合征的复杂视觉幻觉、面部失认症和运动失视症。脑 CT 显示基底动脉顶部血栓形成，采用机械血栓切除术和动脉内血栓形成治疗。脑成像显示枕叶、海马旁回、舌回、旁正中脑桥水平和小脑病变存在组成性病变。患者出现严重精神运动性躁动，并出现战略性梗塞性痴呆。作为一种治疗方法，减轻躁动的英雄组合是：奥氮平和左美丙嗪（两种镇静性神经安定药）、丙戊酸（胸腺稳定剂）和地西泮。我们强调，对于有中风等心血管风险的患者，需要对严重精神运动性躁动和精神病性躁动采取英雄治疗方案。在这种情况下，我们介绍了使用奥氮平和左美丙嗪的有益结果。我们强调，需要对严重精神运动性躁动病例制定广泛的治疗指南。
细菌和线粒体超氧化物歧化酶之间的序列同源性
1969 年，人们发现一种以前未知功能的牛红细胞蛋白具有催化超氧化物自由基歧化活性 (1-3)。这种酶，即超氧化物歧化酶，是一种金属蛋白，每分子含有 2 (1.8-2.0) 个铜原子和 2 (1.7-1.9) 个锌原子，分子量为 33,000，由两个大小相同的亚基组成 (4, 5)。从其他真核生物中纯化的铜锌歧化酶在分子量、亚基结构、氨基酸组成、铜锌含量以及对纯化所用的氯仿-乙醇混合物的稳定性方面与牛红细胞歧化酶相似 (2, 3)。细菌来源的酶代表一类独特的超氧化物歧化酶，其每个分子含有 1-2 个锰原子作为金属辅因子，对氯仿-乙醇处理不稳定，其氨基酸组成与铜锌歧化酶明显不同（2、3、6-8）。细菌酶的分子量约为 40,000，每个酶含有两个分子量为 20,000 的亚基。最近又分离出两种超氧化物歧化酶，其稳定性、纯化特性和氨基酸组成与细菌锰歧化酶相似。一种来自鸡肝线粒体（8）的超氧化物歧化酶每个分子含有 2.3 个锰原子，虽然它是四聚体，但其亚基分子量与细菌含锰酶相同。另一种是含有铁（每个分子约 1 个原子）而不是锰的，已从大肠杆菌中分离出来（9），是一种二聚体，其亚基大小相同（分子量 19,000）。已在各种需氧、厌氧和耐氧厌氧微生物中测量了超氧化物歧化酶活性水平（10）。从观察到的相关性来看，
开发高流行糖缀合物的C型凝集素面向表面：旨在模仿细胞表面上的多价相互作用
摘要：复杂碳水化合物与寡聚C型凝集素之间的多价相互作用控制着广泛的免疫恢复。最新，标准的SPR（表面等离子体共振）竞争测定在很大程度上是为了评估从单糖单元（低亲和力，MM）到多价元素拮抗剂（中等亲和力，µm）的结合特性。在此，我们报告了SPR竞争测定法的典型案例研究表明，它们低估了糖类群体抑制DC-SIGN和固定的糖缀合物之间相互作用的效力。本文描述了在DC-Sign取向的表面上的SPR直接相互作用的设计和实现，可扩展到其他C型凝集素表面，如这种Langerin。此设置提供了从多价糖类群体以及来自细胞内存纳米群中组织的DC-SIGN四聚体同时发出的内在亲戚生成的微观概述。为此，通过链球菌 /链霉菌素相互作用对DC-sign的共价生物构捕获提供了四聚dc-sign的保存以及所有活动位点的可访问性 /功能。从经过测试的糖类群落文库中，我们证明了脚手架结构，价值和基于糖基的配体对于达到DC-Sign的纳摩尔亲和力至关重要。GlyCocluster 3.D说明了此组中DC-Sign表面（KD = 18 nm）的最紧密结合伙伴。此外，可以在多价尺度上轻松分析胶质d的一致尺度的选择性，以比较其在不同C型凝集素固定的表面上的结合。这种方法可能会引起对导致亲和力的多价结合机制的新见解，并为有希望的特定和多价免疫调节剂的结合效力做出了重大贡献。
纳米光子学的最新趋势
纳米技术的近期爆炸性生长受到快速发展的纳米技术的点燃，这表明光表现出非凡的光 - 与亚波长度尺度结构的物质相互作用。这种异国情调的行为不仅表现出寻找前所未有的光学的重要性，而且还暗示了在可见范围内实现现实世界应用的可能性。的确，纳米光子学的最新进展表明，基于纳米光子的设备和应用可能是以紧凑的方式替换常规笨重的光学组件的有力候选者。国际超材料，光子晶体和血浆（META）是纳米光子学研究的年度会议。它尤其涵盖了超材料，光子晶体，血浆和纳米光子设备和应用的各种研究。最新的会议是Meta'21，是由于1921年7月20日至23日大流行而在网上举行的，纳米光子学，超材料和相关主题的最新发展在世界范围内。此特刊“纳米光学的最新趋势”介绍了会议中的邀请和精选研究和审查文章的集合。等离子体学是纳米光子学的主要分支，处理表面等离子体，即金属 - 介电接口处电子的集体振荡。Kim等。 [1]在超短时尺度（〜飞秒或更少），所谓的超快等离子体学评论等离震源。 Menabde等。 Xu等。 等离子间的两个主要特征是严格的场限制和现场增强。Kim等。[1]在超短时尺度（〜飞秒或更少），所谓的超快等离子体学评论等离震源。Menabde等。 Xu等。 等离子间的两个主要特征是严格的场限制和现场增强。Menabde等。Xu等。 等离子间的两个主要特征是严格的场限制和现场增强。Xu等。等离子间的两个主要特征是严格的场限制和现场增强。在两个选定的示例中，对超快等离子体学的基本原理和最新成就进行了广泛的综述：强结构物理学和超压缩光谱。[2]对图像极化子进行了全面的综述，这是一种新型的极化模式，当材料靠近高度导电材料（以范德华的晶体形成）时，它与镜像结合。作者描述了图像极化子和各种范德华晶体的分散体，包括双曲线和非局部特征以及实验突破。[3]提出了一种平衡 - 热动力计算方法，以推广先前报道的理论以计算浆质电位。为了提高应用范围和先前模型的准确性，作者引入了一种等效的波长方法来估计吸收横截面并结合了等离激元的局部加热。广义方法可以量化非MIE谐振等离子系统中的等离子电势，而常规方法仅适用于MIE谐振系统。前者实现隐藏的光 - 物质相互作用[4]。Sakai等。 证明，由金四聚体组成的等离激元纳米结构可以在纳米级区域内用四极性弹药挤压结构光。 这种结构化的光紧密结合在等离激元纳米结构中，使作者能够访问由于长度尺度不匹配而禁止的多极转变。 Baghramyan和Ciracì[5]使用量子流体动力学理论评估发射极的荧光增强，并与矛盾Sakai等。证明，由金四聚体组成的等离激元纳米结构可以在纳米级区域内用四极性弹药挤压结构光。这种结构化的光紧密结合在等离激元纳米结构中，使作者能够访问由于长度尺度不匹配而禁止的多极转变。Baghramyan和Ciracì[5]使用量子流体动力学理论评估发射极的荧光增强，并与同时，已知后者，即等离子纳米结构附近的领域增强，可以加速附近发射器的自发发射，但同时表现出淬灭作用。
肽官能化聚合物纳米颗粒对选择性前列腺癌的多价作用
即使多项研究先前表明，可以通过使用多价结合策略（例如二聚体或四聚体肽或链霉亲和链酰胺 - 生物 - 甲基化的肽Tamers，17 - 20 NanAnoparticle介导的多型多型多型多体）刺激性的多型较量的痕迹来改善肽结合的效果。纳米颗粒（NP）已成为一个有前途的平台，包括同一系统内有针对性诊断和治疗的方面，主要是在癌症治疗的中。21,22使用NP用于靶向药物的主要优势之一是它们具有具有广泛靶向部分的表面功能的能力，例如抗体，适体，小肽等。，23因此，为主动目标提供了可调的多价平台。24,25尽管对设计最佳靶向纳米医学的设计进行了持续的尝试，但仅发现一小部分（〜0.7％）到达目标部位。26此缺点可以归因于缺乏针对附加表面配体的数量和功能的鲁棒表征策略。27,28用于表征配体功能化的大多数常见方法取决于散装结果，未能考虑表面配体数和分布中粒子间和粒子内异质性，这对其生物学反应有直接的结果。29,30，显然需要进行表征技术，从而允许表面配体的稳定量化。33表面特性（例如价值）在确定NP的靶向电位及其随后的细胞命运中起着重要作用。31,32在过去几年中，人们对多价NP的发展有了很大的关注，以改善其生物学性能。27,33多价允许与多个受体同时结合，这与受体浓度截然不同，因此可以选择性地靶向肿瘤细胞，34，这是向个性化纳米医学转向个性化纳米医学的首选策略。
从可解释的人工智能中了解 CRISPR-Cas9 sgRNA 效率的量子生物学见解
1 计算和预测生物学，生物科学，橡树岭国家实验室，美国田纳西州橡树岭 2 田纳西大学诺克斯维尔分校布雷迪森跨学科研究与研究生教育中心，美国田纳西州橡树岭 3 合成生物学，橡树岭国家实验室，美国田纳西州橡树岭 4 计算科学与工程，橡树岭国家实验室，美国田纳西州橡树岭 本稿件由 UT-Battelle, LLC 根据与美国能源部签订的合同编号 DE-AC05- 00OR22725 撰写。美国政府保留；并且出版商在接受文章发表时，承认美国政府保留非独占的、已付费的、不可撤销的全球许可，可以为美国政府的目的出版或复制本稿件的已出版形式，或允许他人这样做。能源部将根据能源部公共访问计划 ( http://energy.gov/downloads/doe-public-access-plan ) 向公众开放这些联邦资助研究的成果。摘要：CRISPR-Cas9 工具已经彻底改变了实验室的基因操作能力。经验法则仅针对少数模型生物建立，而 sgRNA 效率的机制基础仍然知之甚少。这项工作建立了一个使用量子化学张量生成的新特征集和新公共资源，用于解释和预测 sgRNA 效率。sgRNA 效率的特征工程是使用可解释的人工智能模型；迭代随机森林 (iRF) 执行的。通过对大肠杆菌 sgRNA 的位置特异性序列的定量属性进行编码，我们确定了细菌物种中 sgRNA 设计的重要性状。此外，我们还表明，将位置编码扩展到碱基对、二聚体、三聚体和四聚体序列的量子描述符可以捕获目标 DNA 局部和邻近核苷酸中复杂的相互作用。这些特征凸显了大肠杆菌和智人基因组之间 CRISPR-Cas9 sgRNA 动力学的差异。这些新颖的 sgRNA 编码极大地增强了我们对 CRISPR-Cas9 机制中涉及的复杂量子生物过程的理解。
RyR1 相关肌病的基因治疗
蛋白质 [ 1 , 3 ]，导致细胞质钙稳态改变。许多不同的肌病与 RYR1 致病变异有关，例如中央核病 (CCD)、多小核病 (MmD)、中心核肌病 (CNM)、先天性纤维类型不平衡 (CFTD)，现在这些肌病被称为“RyR1 相关肌病”或 RyR1-RM。RyR1-RM 的治疗受到 RYR1 基因和蛋白质的许多特性的限制，其中包括基因的大小（转录本为 15 kb）和蛋白质（超过 5,000 个氨基酸），形成超过 2 MDa 的同型四聚体。目前，人们正在探索两种治疗方案：使用化学分子的药物治疗和基因治疗，前者包括欧洲药品管理局和美国食品药品管理局分类的 DNA 或 RNA 导向治疗。两种治疗策略都有各自的特点，因此各有优缺点。一般而言，药物治疗通常使用小化学分子，定期（每天或每周）口服或静脉注射。药物治疗针对部分或全部下游病理生理机制。基因治疗通常使用大 DNA/RNA 分子，一次或多次给予患者。基因治疗直接针对不同病理生理机制上游的受影响基因或其产物，因此其作用涵盖了广泛的后果，理论上可以通过同一种治疗逆转所有这些后果。目前，药物疗法是 RyR1-RM 临床试验中唯一有效的治疗方法。最近完成了一项随机、双盲、安慰剂对照试验（I/II 期），研究对象为抗氧化剂治疗（N-乙酰半胱氨酸），但不幸的是，该治疗既没有降低之前发现的氧化应激升高，也没有显著改善患者的身体活动能力 [4]。正在进行的一项试验使用一种所谓的 Rycal 分子 (S48168) 来调节 RyR1 通道功能（ClinicalTrials.gov 标识符 NCT4141670，[5]），以减少由一组致病变异引起的钙漏。除了药物治疗外，基因治疗现在似乎也是这些遗传疾病的一种有吸引力的解决方案。事实上，使用药理学疗法很有吸引力，因为它很容易实施（例如当分子以口服形式提供时，如 NAC 或 S48168），在出现