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同种异体造血干细胞移植中的止血和补体：两个交互式系统的临床意义
造血干细胞移植（HCT）代表了某些恶性和非恶性血液学疾病的治疗方法。在HCT之前进行调节方案，同种异体环境中移植物抗宿主病（GVHD）的发展以及免疫重建的延迟通过诱导组织损伤或体液改变会导致早期和晚期并发症。止血和/或补体系统是涉及体液和细胞反应的生物调节防御系统，并且在同种异体HCT之后与这些并发症有多样化。止血和补体系统具有多种相互作用，在生理和病理条件下都描述了这些相互作用。它们具有共同的组织靶标，例如内皮，这表明在HCT后早期或晚期的几种严重并发症的发病机理中相互作用。并发症，两个系统相互干扰并因此导致疾病发病机理的并发症包括与移植相关的血栓形成微型血管病（HSCT-TMA），正弦梗阻综合征/Veno cocclusive疾病（SOS/VOD）和GVHD。在这里，我们回顾了当前关于同种异体HCT后止血变化和补体的知识，以及这些变化如何定义临床影响。
同种异体干细胞移植临床覆盖范围...
干细胞移植，也称为造血干细胞移植，是从患者（自体）或供体（同种异体）骨髓，外周血液或脐带血从患者的（自体）或供体（自体）或供体（自体）或供体（同种异体）中收获的过程。在同种异体干细胞移植中，也称为造血细胞移植（HCT），干细胞是向患者捐赠给患者的另一个遗传匹配的干细胞供体的人。这通常是与患者相同的组织类型的兄弟姐妹。如果没有可用的兄弟姐妹，则搜索捐赠者的注册表，以找到适当匹配的无关干细胞供体。同种异体移植可以提供治愈多种血液和骨髓癌和其他疾病的最佳机会。它们是具有重大风险的复杂程序。通过不匹配的捐助者或志愿者无关的供体移植，复杂性和风险可能会增加。因此，同种异体移植通常不适合所有患者。可用的两种类型的同种异体HCT治疗计划：骨髓性和非毛囊。在骨髓性同种异体HCT之前，患者接受了高剂量化学疗法的调理方案，有时还会接受放射治疗。该调节方案有两个目的：（1）它破坏了体内剩余的癌细胞，（2）它削弱了患者的免疫系统，以防止身体拒绝捐赠的干细胞。此过程称为植入。这种益处只能在同种异体干细胞移植中发生。这称为嫁接 - 抗宿主 - 疾病（GVHD）。当移植成功时，捐赠的干细胞会移至骨髓，在那里它们将开始产生新的血细胞，包括红细胞，血小板和白细胞。同种异体HCT的好处之一是，在患者捐赠细胞后，它们创建了一种新的免疫系统，可攻击患者体内任何剩余的癌细胞。这称为移植物肿瘤效应，它可能比用于破坏癌细胞的调节方案更重要。同种异体HCT的一种并发症是，尽管受到抑制免疫系统的治疗，但患者的身体可能会在能够在骨髓中植入捐赠的干细胞之前拒绝捐赠的干细胞。同种异体HCT的另一个并发症是，来自供体的免疫细胞（移植物）可能会攻击患者体内健康细胞（宿主）。GVHD可能是轻度，中度或重度。有GVHD的治疗方法，但是在某些患者中，GVHD对治疗没有反应，可能是致命的。针对年龄较大或健康状况不佳的患者的髓质性同种异体HCT相对罕见。这是因为移植前调节方案通常对此类患者，尤其是功能较差的内脏器官的患者耐受性不佳。然而，对于某些年龄较大的患者，强度降低的同种异体干细胞移植可能是适当的治疗方法。可能会降低强度同种异体移植。降低强度的同种异体移植物，有时称为非全能性或迷你移植，使用的化学疗法和放射剂的毒性较低，毒性较小，而不是在标准的髓质同种异体同种异体HCT之前给出的调理方案。
同种异体椎间盘祖细胞安全增加椎间盘的体积并改善腰椎椎间盘退化患者的疼痛，残疾和生活质量 - 由FDA批准的生物治疗随机临床试验的分解
背景：源自椎间盘组织的祖细胞在临床前研究中表现出免疫调节和再生特性。我们报告了美国食品和药物管理局的安全性和功效结果，这些细胞批准了这些细胞的临床试验，以治疗有症状的退行性椎间盘疾病。方法：有60例有症状的单层腰椎退化性椎间盘疾病（平均年龄37.9岁，男性平均60％）的患者参加了13个临床部位的随机，双盲，安慰剂对照的I期II/II期研究。他们被随机地接受低剂量细胞（n = 20），高剂量细胞（n = 20），单独使用媒介物（n = 10）或安慰剂（n = 10）的单次验证内注射。主要终点是平均视觉模拟量表（VAS）在52周时疼痛改善> 30％。光盘量进行了放射学评估。不良事件（AES），无论它们是否与治疗有关。在基线时在4、12、26、52、78和104周后评估患者。结果：在第52周，高剂量组的平均VAS百分比降低了基线（-62.8％，p = 0.0005），达到了腰痛改善的终点> 30％；平均变化也明显大于20点下降的最小临床上重要差异（-42.8，p = 0.001）。该临床改进在第104周保持。车辆组的VAS显着较小（–52.8％，p = 0.044），而低剂量和安慰剂组则表现出非显着改善。少数患者（18.3％）报告了AES严重的AE。只有高剂量组的圆盘体积发生重大变化，在52周时，平均值增加了249.0 mm 3（p = 0.028），104周时402.1 mm 3（p = 0.028）。总体而言，有6.7％的患者经历了严重的AE，全部在车辆（n = 1）或安慰剂（n = 3）组中，无关。结论：高剂量的同种异体盘祖细胞在一次验证术后注射后1年对背痛和椎间盘的体积产生统计学意义，有意义的改善，并且安全且耐受性良好。这些改进是在注射后2年维持的。证据级别：1。临床试验登记：NCT03347708 - 评估可注射椎间盘细胞疗法的安全性和初步疗效的研究，这是一种有症状的腰椎椎间盘变性的治疗方法。
同种异体椎间盘祖细胞安全增加椎间盘的体积并改善腰椎椎间盘退化患者的疼痛，残疾和生活质量 - 由FDA批准的生物治疗随机临床试验的分解
背景：源自椎间盘组织的祖细胞在临床前研究中表现出免疫调节和再生特性。我们报告了美国食品和药物管理局的安全性和功效结果，这些细胞批准了这些细胞的临床试验，以治疗有症状的退行性椎间盘疾病。方法：有60例有症状的单层腰椎退化性椎间盘疾病（平均年龄37.9岁，男性平均60％）的患者参加了13个临床部位的随机，双盲，安慰剂对照的I期II/II期研究。他们被随机地接受低剂量细胞（n = 20），高剂量细胞（n = 20），单独使用媒介物（n = 10）或安慰剂（n = 10）的单次验证内注射。主要终点是平均视觉模拟量表（VAS）在52周时疼痛改善> 30％。光盘量进行了放射学评估。不良事件（AES），无论它们是否与治疗有关。在基线时在4、12、26、52、78和104周后评估患者。结果：在第52周，高剂量组的平均VAS百分比降低了基线（-62.8％，p = 0.0005），达到了腰痛改善的终点> 30％；平均变化也明显大于20点下降的最小临床上重要差异（-42.8，p = 0.001）。该临床改进在第104周保持。车辆组的VAS显着较小（–52.8％，p = 0.044），而低剂量和安慰剂组则表现出非显着改善。少数患者（18.3％）报告了AES严重的AE。只有高剂量组的圆盘体积发生重大变化，在52周时，平均值增加了249.0 mm 3（p = 0.028），104周时402.1 mm 3（p = 0.028）。总体而言，有6.7％的患者经历了严重的AE，全部在车辆（n = 1）或安慰剂（n = 3）组中，无关。结论：高剂量的同种异体盘祖细胞在一次验证术后注射后1年对背痛和椎间盘的体积产生统计学意义，有意义的改善，并且安全且耐受性良好。这些改进是在注射后2年维持的。证据级别：1。临床试验登记：NCT03347708 - 评估可注射椎间盘细胞疗法的安全性和初步疗效的研究，这是一种有症状的腰椎椎间盘变性的治疗方法。
癌症的同种异体汽车T细胞疗法
由患者自己的T细胞产生的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法改变了血液逻辑恶性肿瘤的治疗景观，但具有一些缺点，可以防止大规模临床应用，包括供应，患者T细胞健康，治疗差异和制造量有限。同种异体或货架上的CAR T细胞疗法有可能克服自动疗法的许多局限性，目的是为所有有资格获得治疗的患者带来好处。这篇评论强调了癌症的同种异细胞疗法的进展和挑战，以及在临床上和临床试验中评估的各种方法，以增强同种异体CAR T细胞的效果和抗肿瘤功效，包括新策略，以避免免疫反应。
无细胞DNA检测肾脏同种异体移植排斥
该图显示了根据ABMR特征（G Banff评分[Glomerulitis]，PTC Banff评分[Perubular Capilaritis]，C4D移植物沉积）和TCMR特征（I Banff Score [I Banff Score [tstitial Subrammation]，T Banff得分[Tububulitis]和theflymation fromperam frofferm forftermation 。 这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。 t条表示标准错误。 每个点对应于单个DD-CFDNA值。 数据表示为平均值+/- SEM。 使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。 该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。 扩展数据图 5。 这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。 t条表示标准错误。 每个点对应于单个DD-CFDNA值。 数据表示为平均值+/- SEM。 使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。 该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。 扩展数据图 5。 这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。 t条表示标准错误。 每个点对应于单个DD-CFDNA值。 数据表示为平均值+/- SEM。 使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。 该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。 扩展数据图 5。 这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。 t条表示标准错误。 每个点对应于单个DD-CFDNA值。 数据表示为平均值+/- SEM。 使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。 该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。 扩展数据图 5。 这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。 t条表示标准错误。 每个点对应于单个DD-CFDNA值。 数据表示为平均值+/- SEM。 使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。 该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。 扩展数据图 5。 这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。 t条表示标准错误。 每个点对应于单个DD-CFDNA值。 数据表示为平均值+/- SEM。 使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。 该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。 扩展数据图 5。 这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。 t条表示标准错误。 每个点对应于单个DD-CFDNA值。 数据表示为平均值+/- SEM。 使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。 该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。 扩展数据图 5。 这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。 t条表示标准错误。 每个点对应于单个DD-CFDNA值。 数据表示为平均值+/- SEM。 使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。 该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。 扩展数据图 5。这些分数中的每一个范围为0到3，得分较高，表明更严重的病变。t条表示标准错误。每个点对应于单个DD-CFDNA值。数据表示为平均值+/- SEM。使用两侧的Kruskal-Wallis测试进行了两组之间的比较，并进行了调整以进行多个比较。该图显示了DD-CFDNA的增量，并显示了病变的严重程度。扩展数据图5
T细胞免疫学/免疫调节的同种异体干细胞移植和细胞免疫疗法中的T细胞免疫学/免疫调节的PhD学生（M/W/D）
QA-1限制的CD8+调节T细胞（TREG）是小鼠新近鉴定的T细胞群，在调节自身免疫，感染和癌症中的免疫反应方面起着重要作用。最近的分析定义了该CD8+ T细胞子集的彻底表型和功能特征。然而，尚未确定QA-1限制的CD8+ Treg的功能性人类同源物。在该项目中，我们的实验室旨在进一步评估鼠CD8+ Treg在各种疾病模型中的作用，并侧重于鉴定鼠CD8+ Treg的人类同源物。我们利用最近从鼠实验获得的知识来定义人类HLA-E受限的CD8+ Treg，并与大学医院医院血液学和肿瘤学系密切合作，允许评估人类病中这种CD8+ T细胞子集。您的职责：
ATA3219：用于治疗B细胞驱动自身免疫性疾病的同种异体CD19 CAR EBV T细胞
blcl = b淋巴细胞细胞系； Bli =生物发光成像； CAR =嵌合抗原受体； EBV =爱泼斯坦 - 巴尔病毒； HLA =人白细胞抗原； IFN-γ=干扰素伽马； IL-4 =白介素4; IL-5 =白介素5; IL-6 =白介素6; ITAM =基于免疫受体酪氨酸的活化基序； ln =狼疮肾炎； MS =多发性硬化症； ntd =未转导的； PBMC =外周血单核细胞； PHAB，PHA爆炸； SCFV =单链变量片段； SLE =全身性红斑狼疮； TCR = T细胞受体； th2 = t助手2; tm-ic =跨膜构成细胞； TNF-α=肿瘤坏死因子α; VCN =矢量复制号。
人类同种异体细胞安全性测试扩大至用于细胞医疗产品；行业指南草案
本指导文件仅供评论之用。请在《联邦公报》上公布指导草案的日期之前，提交一套电子或书面意见。电子意见提交至 http://www.regulations.gov。书面意见提交至食品药品管理局卷宗管理人员（HFA-305），地址：5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852。所有意见都应在《联邦公报》上公布的可用性通知中列出卷宗编号。可从通信、推广和发展办公室（OCOD）获取本指导的更多副本，地址：10903 New Hampshire Ave., Bldg. 71, Rm. 3128, Silver Spring, MD 20993-0002，或致电 1-800-835-4709 或 240-402-8010，或发送电子邮件至 ocod@fda.hhs.gov，或通过互联网访问 http://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/guidance-compliance-regulatory-information-biologics/biologics-guidances。如对本指南内容有疑问，请通过上述电话号码或电子邮件地址联系 OCOD。
主题：同种异体造血细胞移植
供体和受体之间的免疫兼容性是实现Allo-HCT良好结果的关键因素。通过使用细胞，血清学或分子技术键入人类白细胞抗原（HLA）来确定兼容性。HLA是指在HLA -A，-b和-dr基因座上表达的组织类型。根据所治疗的疾病，可接受的供体将与接受者完全或大部分HLA基因座相匹配。同种HCT的常规（“经典”）实践涉及给药的细胞毒性剂，或者以全身照射为剂量，足以破坏受体中内源性造血能力。此过程中的有益治疗效果是由于最初根除恶性细胞的结合以及随后在接收者骨髓空间内植入同种异体干细胞后发展的移植物 - 逆性恶性效应。虽然较慢的移植物伴随抗性效应被认为是潜在的治愈成分，但在不使用前植物调节的情况下，它可能被现存的疾病淹没。但是，强烈的调理方案仅限于足够适合的接受者