XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System抑制的
胶质母细胞瘤中 mTOR 抑制的坎坷之路
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种 IV 级星形细胞瘤，是一种预后不良的致命脑肿瘤。尽管 GBM 的分子生物学最近取得了进展，但神经肿瘤学家可用于改善 GBM 患者生存率的治疗选择非常有限。与 GBM 发病机制有关的主要信号通路是雷帕霉素的机制靶点 (mTOR)。在临床前阶段，使用第一代 mTOR 抑制剂靶向 mTOR 通路的尝试似乎很有希望；然而，由于 GBM 的异质性、治疗逃逸机制、血脑屏障、药物相关毒性以及临床试验设计不完善等原因，临床试验结果令人失望。下一代 mTOR 抑制剂的开发及其在临床试验中的当前评估为实现 mTOR 抑制剂在 GBM 中的临床潜力带来了新的希望。与此同时，研究也在不断加深我们对胶质母细胞瘤中 mTOR 信号失调、其下游效应及其与其他信号通路相互作用的理解。因此，针对胶质母细胞瘤中的 mTOR 进行治疗最终是卓有成效还是徒劳无功仍有待观察。
针对特异性STAT2抑制的黄病毒NS5的构象选择机制
实验在验尸后24小时内完成，这些健康细胞在单细胞转录组学实验中产生高质量的数据。这些血管细胞可以进行培养，转移和扩展，以进行许多体外测定，包括矩阵血管管形成，微流体腔室和代谢测量。在这些培养条件下，初级血管细胞至少三周保持细胞类型标记的表达。最后，我们描述了如何使用原代血管细胞将其移植到皮质器官中，该细胞捕获了产前人脑发育中神经血管相互作用的关键特征。就时间，组织加工和染色而言，大约需要3个小时，然后再花费3个小时的FACS。原发性FACS纯化的血管细胞中的移植程序需要额外2小时。不同的转录组和表观基因组协议所需的时间可能会根据特定应用而有所不同，我们提供了减轻批处理效果和优化数据质量的策略。总的来说，这种以Vasculo为中心的方法提供了一个综合平台来询问神经血管相互作用和人脑血管发育。
KRAS Q61H 突变使癌细胞获得对 SHP2 抑制的耐药性
携带不同 KRAS 突变的癌细胞对 SHP2 抑制的敏感性也不同。《自然通讯》最近发表的一项研究揭示了携带 KRAS Q61H 突变的癌细胞对 SHP2 抑制剂（SHP2i）的潜在耐药机制。1这项研究表明，KRAS Q61H 突变通过将 KRAS 与 SHP2 介导的上游核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子 [GEF]）/GTPase 活化蛋白 (GAP) 调控分离而使癌细胞对 SHP2i 产生耐药性，为治疗携带 KRAS Q61H 突变的癌症提供了新的见解。KRAS 是突变最常见的 RAS 亚型，是一种编码小 GTPase 转导蛋白的原癌基因。响应上游信号，KRAS 可以通过 GEF（例如 Son of Sevenless (SOS) 或 GAP）在无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 状态和活性的三磷酸鸟苷 (GTP) 状态之间切换。2 KRAS 突变主要发生在密码子 12、13 或 61，占 RAS 突变的 86%。特别是，谷氨酰胺 61 通过定位攻击水分子和稳定水解反应的过渡态，在催化过程中起直接作用。3,4 通常，突变的 KRAS 可通过影响 GAP 介导的 GTP 水解导致活性 GTP 结合的 KRAS 积累，从而导致 RAS – RAF – MEK – ERK 通路过度活化，并伴有不受控制的细胞增殖。4 KRAS 突变在许多人类癌症中很常见，尤其是胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。值得一提的是，特定的 KRAS 突变可能导致肿瘤患者的不同预后和治疗反应。因此，KRAS 突变对癌症治疗研究人员提出了挑战。2,4,5 从历史上看，KRAS 一直被认为是“不可成药”的药物靶点，因为它不包含经典的可用于药物的小分子结合口袋。6 通过关闭致癌基因，已经开发出用于抗癌药物开发的间接和直接方法
发作后全身脑电图抑制的检测：随机森林方法
背景：癫痫猝死 (SUDEP) 是仅次于中风的神经系统事件，可导致数年的潜在寿命损失。发作后全身性脑电图 (EEG) 抑制 (PGES) 是大脑活动受到抑制的一段时间，通常发生在全身性强直阵挛性癫痫发作之后，这是 SUDEP 的最重要风险因素。因此，PGES 已被视为 SUDEP 风险的潜在生物标志物。自动 PGES 检测工具可以解决劳动密集型且有时不一致的视觉分析的局限性。成功的自动 PGES 检测方法必须克服与检测 EEG 记录中可能包含生理和采集伪影的细微幅度变化有关的计算挑战。目标：本研究旨在提出一种随机森林方法，用于使用在癫痫监测单元中获取的多通道人体 EEG 记录自动检测 PGES。方法：我们使用来自 EEG 信号的时间、频率、小波和通道间相关特征的组合来训练随机森林分类器。我们还根据 PGES 状态变化构建并应用了基于置信度的校正规则。受实用性的启发，我们引入了一种新的基于时间距离的评估方法来评估 PGES 检测算法的性能。结果：基于时间距离的评估表明，对于无伪影信号，我们的方法实现了 5 秒容差的阳性预测率为 0.95。对于具有不同伪影水平的信号，我们的预测率从 0.68 到 0.81 不等。结论：我们引入了一种基于特征的随机森林方法，用于使用多通道 EEG 记录自动检测 PGES。我们的方法在降低信号伪影水平的同时实现了越来越好的基于时间距离的性能。需要进一步研究 PGES 检测算法是否能在任何信号伪影水平下表现良好。
使用EPCAM适体肿瘤抑制的乳腺癌免疫疗法
摘要：登革热是一个主要的公共卫生问题。使用有效的疫苗开发，重要的是要确定动机因素以最大化登革热疫苗的摄取。对阿根廷，巴西，哥伦比亚，墨西哥，印度尼西亚，马来西亚和新加坡的全国代表性成年人口（n = 3800）进行了横断面，定量的电子调查。确定了对登革热，知识，态度和实践（KAP）对登革热，矢量控制，预防和疫苗接种的意愿。 功能，机会，行为改变动力（COM-B）框架用于识别与登革热疫苗相关的因素。 KAP分数（标准化为0-100％）导致知识的全球分数较低（48％）和实践（44％），态度得分中等（66％）；各国的分数相当。 在所有受访者中，有53％的人对对登革热的疫苗接种的意愿很高（得分：8-10/10），拉丁美洲（阿根廷，巴西，墨西哥，墨西哥）高于亚洲（40％）（40％）（印度尼西亚，马来西亚，新加坡）。 关键因素显着（P <0.05）与增加疫苗接种意愿有关，包括对公众（补贴和激励措施）以及对医疗保健系统和政府的信任。 在特有国家中进行预防登革热的一种常见方法，包括某些国家 /地区的定制，包括教育，疫苗接种和媒介控制（多沟） - 可能会减轻登革热负担并改善结果。确定了对登革热，知识，态度和实践（KAP）对登革热，矢量控制，预防和疫苗接种的意愿。功能，机会，行为改变动力（COM-B）框架用于识别与登革热疫苗相关的因素。KAP分数（标准化为0-100％）导致知识的全球分数较低（48％）和实践（44％），态度得分中等（66％）；各国的分数相当。 在所有受访者中，有53％的人对对登革热的疫苗接种的意愿很高（得分：8-10/10），拉丁美洲（阿根廷，巴西，墨西哥，墨西哥）高于亚洲（40％）（40％）（印度尼西亚，马来西亚，新加坡）。 关键因素显着（P <0.05）与增加疫苗接种意愿有关，包括对公众（补贴和激励措施）以及对医疗保健系统和政府的信任。 在特有国家中进行预防登革热的一种常见方法，包括某些国家 /地区的定制，包括教育，疫苗接种和媒介控制（多沟） - 可能会减轻登革热负担并改善结果。KAP分数（标准化为0-100％）导致知识的全球分数较低（48％）和实践（44％），态度得分中等（66％）；各国的分数相当。在所有受访者中，有53％的人对对登革热的疫苗接种的意愿很高（得分：8-10/10），拉丁美洲（阿根廷，巴西，墨西哥，墨西哥）高于亚洲（40％）（40％）（印度尼西亚，马来西亚，新加坡）。关键因素显着（P <0.05）与增加疫苗接种意愿有关，包括对公众（补贴和激励措施）以及对医疗保健系统和政府的信任。在特有国家中进行预防登革热的一种常见方法，包括某些国家 /地区的定制，包括教育，疫苗接种和媒介控制（多沟） - 可能会减轻登革热负担并改善结果。
增强子突变调节化学疗法诱导的骨髓抑制的严重程度
DNA甲基化是调节细胞重编程和发育的必要表观遗传机制。使用全基因组纤维纤维测序的研究表明，人类和小鼠细胞和组织中的脱离DNA甲基甲基景观。然而，导致细胞类型之间巨核尺度甲基组模式差异的因素仍然鲜为人知。通过分析公共可用的258个人和301个小鼠全基因组纤维纤维测序数据集，我们透露，富含鸟嘌呤和胞嘧啶的基因组区域（位于核中心附近）在胚胎和生殖线重编程过程中都非常容易受到全球DNA脱甲基化和甲基化事件的极大影响。更重要的是，我们发现在整体DNA甲基化过程中产生部分甲基化结构域的区域更有可能恢复全球DNA脱甲基化，含有高水平的腺嘌呤和胸腺素，并且与核层层相邻。受其鸟嘌呤感染的基因组区域的空间特性可能会影响参与DNA（DE）甲基化的分子的可及性。这些特性塑造了巨型尺度的DNA甲基化模式并随着细胞的分化而变化，从而导致细胞类型中不同的巨型尺度甲基甲基组模式的出现。
对Gliomas中BRAFV600E抑制的反应和抵抗力：前方的障碍？
深脑刺激（DBS）是针对众多神经系统疾病的患者的一种治疗方法，包括帕金森氏病[1-4]，必需震颤[5-7]和肌张力障碍[8-11] [8-11]，药物治疗不足。护理标准目前以连续的方式提供DBS，而无需自动反馈以根据不断变化的运动标志调整治疗。最近的工作集中在自适应DBS（ADB）的发展上，在这种发展中，刺激是针对患者临床状态的生物标志物进行调节的[12]。神经生理生物标志物，例如从DBS铅记录的局部局部场电位（LFP）的信号特性，经常被提议作为ADBS系统的反馈信号[13,14]。例如，从丘脑下核（STN）记录的β范围（13-30 Hz）振荡与帕金森氏病的症状相关[13]，并且成功实施了β波段功率作为基于实验室的ADB实施的控制信号[15-17]。在宫颈肌张力障碍中使用较低的频带（4-12 Hz）在宫颈肌张力障碍（GP）[18]中试用了类似的范例。因此，使用皮质下LFP生物标志物成功应用ADB是依赖于神经信号的准确感测，尤其是在感兴趣的频带中。
溶酶体药物封存是癌细胞化疗耐药机制之一及其抑制的可能性
摘要：对化疗药物和靶向药物的耐药性是成功治疗癌症的主要问题之一。已发现各种机制导致耐药性。其中一种机制是溶酶体介导的耐药性。溶酶体已被证明可以捕获某些疏水性弱碱性化疗药物以及一些酪氨酸激酶抑制剂，从而将其隔离在细胞内靶位之外。在大多数情况下，溶酶体隔离之后，其内容物会通过胞吐作用从细胞中释放出来。抗癌药物在溶酶体中的积累主要是由离子捕获引起的，但也有描述某些药物主动转运到溶酶体的情况。溶酶体低 pH 值是离子捕获所必需的，这是通过 V-ATPase 的活性实现的。在实验条件下，溶酶体趋化剂和 V-ATPase 抑制剂可以成功抑制这种隔离。临床试验仅对溶酶体药物氯喹进行了试验，结果不太成功。本综述的目的是概述溶酶体隔离和酸化酶的表达（癌细胞化学抗性的尚不为人所知的机制）以及如何克服这种形式的抗性的可能性。
改进了神经元基因抑制的CRISPR/DCAS9干扰工具
遗传物质的表达控制大脑发育，分化和功能，以及对基因表达的有针对性操纵以了解基因功能对健康和疾病状态的贡献。尽管CRISPR/DCAS9干扰（CRISPRI）技术的最新改进已使在选定的基因组站点的有针对性的转录抑制作用，但将这些技术集成到非分散神经元系统中仍然具有挑战性。以前，我们优化了双性能病毒表达系统，以表达有丝分裂后神经元中的基于CRISPR的激活机制。在这里，我们使用了类似的策略来适应改进的DCAS9-KRAB-MECP2抑制系统，以用于神经元中的鲁棒转录抑制。我们发现，由神经元选择性的人突触素启动子启用的dcas9-krab-MeCP2构建体启用了初级大鼠神经元中的转基因表达。接下来，我们使用靶向多种基因启动子的CRISPR SGRNA证明了转录抑制作用，并与现有的RNA干扰方法相比，在复杂的脑源性神经营养因子（BDNF）基因上，该系统在神经元中表现出了优越性。我们的发现前期提高了这项改进的CRISPRI技术，以在神经元系统中使用，从而有可能提高了在神经系统中操纵基因表达状态的能力。