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曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性晚期胃癌：临床观点
摘要 人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性胃癌是一种需要开发新药和特异性治疗策略的亚型。曲妥珠单抗德鲁替康 (T-DXd) 是一种新型的 HER2 靶向抗体-药物偶联物，含有拓扑异构酶 I 抑制剂作为有效载荷。在针对 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管连接部癌 (AGC) 的随机 2 期研究 (DESTINY-Gastric01) 中，与医生选择的化疗相比，接受 T-DXd 治疗的患者显示出明显更高的反应率，并且无进展生存期和总生存期显著延长。T-DXd 对 HER2 阴性肿瘤细胞的抗肿瘤活性也接近 HER2 阳性细胞（所谓的旁观者杀伤效应）。在多项临床研究中，T-DXd 甚至对 HER2 低表达的乳腺癌和胃癌也有效。利用这些优点以及与其他细胞毒性、分子靶向和免疫药物的协同作用，预计 T-DXd 将在包括围手术期化疗在内的各种治疗环境中为强和弱 HER2 阳性 AGC 的治疗带来进一步的进展。
Delphine Leclerc、Louise Goujon、Sylvie Jaillard、Bénédicte Nouyou、Laurence Cluzeau 等人。基因编辑在体外纠正 a G > A GLB1 转换 f
摘要 神经节苷脂单唾液酸 (GM1) 神经节苷脂沉积症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，通常由 GLB1 基因中的有害单核苷酸变异 (SNV) 引起。这些变异导致 b-半乳糖苷酶 (b-gal) 活性降低，从而导致与过早死亡相关的神经退行性病变。目前，尚无有效的 GM1 神经节苷脂沉积症治疗方法。正在进行的三项临床试验旨在提供 GLB1 基因的功能性拷贝以阻止疾病进展。在这项研究中，我们表明 41% 的 GLB1 致病 SNV 可以被腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 取代。我们的结果表明，ABE 可以有效地纠正患者来源的成纤维细胞中的致病等位基因，恢复 b-gal 活性的治疗水平。脱靶 DNA 分析未检测到接受治疗的患者细胞中的脱靶编辑活动，除了基于 3D 结构生物信息学预测的不影响 b-gal 活性的旁观者编辑。总之，我们的结果表明基因编辑可能是治疗 GM1 神经节苷脂沉积症的替代策略。
银纳米颗粒的进展
采用情境化和特定于应变的风险评估范例对于在众多行业和应用中持续开发和安全地使用微生物，尤其是细菌至关重要。将细菌物种标记为有害或有益的一种过于简单的方法不适合其与宿主和其他微生物的相互作用的复杂性，在这种情况下，朋友，敌人和无辜的旁观者之间的界线通常不清楚。在人类微生物组研究中已经描述了许多这种细微的关系，这说明了定义细菌安全的固有挑战。任何有效的风险评估框架都必须考虑细菌的利基和环境，拟合度，宿主健康，暴露路线和范围以及应变表征。克雷伯氏菌Vaiicola是一种在世界各地分离的重生土壤细菌，一直是对环境和临床方面越来越感兴趣的主题，并且在商业上已用作数百万英亩的农场。在这里，我们回顾了其人群结构，在临床和环境环境中的相关性，并根据所述风险评估框架作为生物培训剂。
在健康和疾病中循环无微生物细胞DNA
摘要：人血包含主要起源于细菌的循环微生物细胞DNA（CFMDNA）的低生物量。许多研究已经检测到感染性和非感染性疾病以及健康个体患者的循环CFMDNA。与患有各种疾病的队列甚至具有多种预期的患者相比，健康受试者和患者的微生物组成中发现了显着差异，这意味着这些改变可能与疾病的发展有关。尽管需要阐明循环CFMDNA的功能（无论它是营养不良的旁观者还是疾病发育的关键参与者），但一些研究表明，其作为非侵入性生物标志物的潜力，可以改善诊断和治疗的效率。循环CFMDNA的起源仍然是大量审议的主题，但是研究已经确定了各种微生物组的成员，包括肠道，口腔，口腔，气道和皮肤。需要进一步研究循环CFMDNA的起源和功能的研究。此外，低生物量微生物组研究容易受到污染，因此，建议使用严格的负实验控制反应和去污框架，以检测真正的循环CFMDNA。
nav-001，一种高效率抗体 - 药物结合物，靶向间皮素，通过抵消MUC16/CA125抑制作用
肿瘤生产的细胞表面和分泌蛋白的子集可以与IgG 1型抗体IES结合并抑制其免疫效应活性。由于它们影响抗体和补体介导的免疫力，我们称这些蛋白质体液免疫肿瘤（HIO）因子。抗体药物结合物（ADC）使用抗体靶向结合细胞表面抗原，内部ize进入细胞，然后在释放细胞毒性有效载荷后杀死靶细胞。通过HIO因子对ADC抗体成分的结合由于内在化降低而可能会妨碍ADC的功效。 为了确定HIO因子ADC抑制的潜在影响，我们评估了Hio-fractory，间皮素指导的ADC（NAV-001）和HIO结合的间皮素定向ADC（SS1）的功效。 HIO因子MUC16/CA125与SS1 ADC结合对内在化和肿瘤细胞杀死具有负面影响。 MUC16/CA125难治性NAV-001 ADC显示出在单个，sub-mg/kg剂量下在体外和体内表达MUC16/CA125的MUC16/CA125和非表达肿瘤细胞。 此外，包含PNU-159682拓扑异构酶II抑制作用的NAV-001-PNU在体外和体内表现出良好的稳定性，以及在体内的强大旁观者活性，同时保持体内可耐受性的安全性。 单剂量NAV-001-PNU表明，无论MUC16/CA125表达如何，来自不同肿瘤类型的许多患者衍生的异种移植物都具有稳健的肿瘤回归。由于内在化降低而可能会妨碍ADC的功效。为了确定HIO因子ADC抑制的潜在影响，我们评估了Hio-fractory，间皮素指导的ADC（NAV-001）和HIO结合的间皮素定向ADC（SS1）的功效。HIO因子MUC16/CA125与SS1 ADC结合对内在化和肿瘤细胞杀死具有负面影响。MUC16/CA125难治性NAV-001 ADC显示出在单个，sub-mg/kg剂量下在体外和体内表达MUC16/CA125的MUC16/CA125和非表达肿瘤细胞。此外，包含PNU-159682拓扑异构酶II抑制作用的NAV-001-PNU在体外和体内表现出良好的稳定性，以及在体内的强大旁观者活性，同时保持体内可耐受性的安全性。单剂量NAV-001-PNU表明，无论MUC16/CA125表达如何，来自不同肿瘤类型的许多患者衍生的异种移植物都具有稳健的肿瘤回归。这些发现表明，如NAV-001所观察到的ADC格式使用的硬性抗疗法抗体可能会提高治疗疗效，并保证NAV-001-PNU对人类临床试验的发展作为一种单疗疗法，以治疗中皮蛋白蛋白 - 阳性癌症。
关于创新的思考
在最近召开的军事创新会议上，各军种代表的简报在很大程度上表明了美国国防部当前促进创新的努力存在哪些问题。其中一份简报清楚地表明了该军种的条令中心进行了一次大规模的斯达汉诺夫式*行动，在这个计划中，从指挥官到最低级的士兵，全体人员每周六天、每天工作十二个小时，以实现军种首长的创新愿景。1 这很不幸；在这种条件下，不可能产生任何有价值的思考，更不用说取得实质性的创新进展了。事实上，人们很容易形成这样的印象：没有一个军种对转型非常认真，在五角大楼或构成国防部神经系统的各个机构的迷宫般的走廊里几乎没有进行真正的思考。 2 华盛顿特区有很多关于转型、创新和“军事革命”的讨论，但不幸的是，很少有人关注过去一个世纪中真正促进了重大、成功创新的军事（和其他）组织的属性。相反，即使是最有同情心的旁观者也可能感觉到五角大楼生活在口号、使用精美电子图形的简报和
碱基编辑作为脊髓性肌萎缩症的基因治疗方法
图 1. 开发腺嘌呤碱基编辑来纠正 SMN2 外显子 7 C6T。a、未受影响个体和脊髓性肌萎缩症 (SMA) 患者的 SMN1 和 SMN2 示意图。SMN1 中的突变会导致 SMA，因为 SMN 蛋白会消耗，而这可以通过编辑 SMN2 来恢复。b、与 SMN1 相比，SMN2 外显子 7 C 到 T (C6T) 多态性的示意图，其中有碱基编辑器 gRNA 靶位及其估计的编辑窗口。cd、当使用由腺嘌呤脱氨酶结构域 ABEmax 33,38、ABE8.20m 35 和 ABE8e 36 与野生型 SpCas9（面板 c）或 SpRY 37（面板 d）融合的 ABE 时，对 SMN2 C6T 靶向腺嘌呤和其他旁观者碱基进行 A-to-G 编辑，通过靶向测序进行评估。 e，使用 SpRY 或其他宽松 SpCas9 PAM 变体 43 对 SMN2 外显子 7 中的腺嘌呤进行 A 到 G 编辑，通过靶向测序进行评估。图 ce 中的数据来自 HEK 293T 细胞中的实验；n = 3 个独立生物学重复的平均值、sem 和单个数据点。
快速部署部队 - NRDC-ITA - NATO
21 世纪见证了通信网络速度的大幅提升和国际网络的紧密联系，参战人数不断增加，战争形势也愈加复杂。在《无处不在的快速行动》中，我们将探讨如何在军级层面从分离环境转向日益一体化的联合思维模式开展作战。这将成为我们设计和开发未来部队和 C2 概念的载体。下一代实时冲突已经开始出现。随着用户生成内容和社交媒体的兴起，战争目击者不仅成为旁观者或受害者，还成为记者。信息的即时传输和互联网的广泛可用性增加了参战人数。千里之外手无寸铁的参与者甚至坐在电脑前也可以参与冲突。战场已成为一个虚拟和物理交战空间。它不再仅在常规地形上进行，而且也在网络上进行。任何愿意的人都可以成为战争的参战者，不仅仅是通过战斗，还可以通过即时传输信息、金钱或技术，以及从很远的距离向大量人员组织或宣传的能力。必须理解这些挑战，才能找到适当的答案来实施指挥和控制，如何在跨域环境中作战。
利用包膜递送载体进行体内人类 T 细胞工程
病毒和病毒衍生颗粒具有将分子递送至细胞的内在能力，但难以轻易改变细胞类型选择性，这阻碍了它们用于治疗递送。本文，我们展示了通过包裹 CRISPR-Cas9 蛋白和向导 RNA 的膜衍生颗粒上展示的抗体片段识别细胞表面标志物，可以将基因组编辑工具递送至特定细胞。与依赖进化的衣壳向性递送病毒编码货物的传统载体（如腺相关病毒）相比，这些 Cas9 包装包膜递送载体 (Cas9-EDV) 利用可预测的抗体-抗原相互作用将基因组编辑机制选择性地暂时递送至目标细胞。抗体靶向的 Cas9-EDV 优先在混合群体中的同源靶细胞中而不是旁观者细胞中进行基因组编辑，无论是体外还是体内。 Cas9-EDV 使用多重靶向分子直接递送至人类 T 细胞，能够在人源化小鼠中生成基因组编辑的嵌合抗原受体 T 细胞，从而建立一种可编程的递送方式，具有广泛治疗用途的潜力。
创新思考
在最近的军事创新会议上，各军种代表的简报充分表明了美国国防部当前在促进创新方面的努力存在哪些问题。其中有一篇简报清楚地表明，该军种的作战理论中心开展了大规模的斯达汉诺夫式*行动，在这个计划中，从指挥官到最低级的士兵，全体人员每周工作六天、每天工作十二小时，以实现军种首长的创新愿景。1 这很不幸；在这种条件下，任何有价值的思考都难以想象，更不用说实质性创新的进展了。事实上，人们很容易形成这样的印象：没有一个军种对转型非常认真，五角大楼或构成国防部神经系统的各个机构的迷宫般的走廊里几乎没有真正的思考。 2 华盛顿特区有很多关于转型、创新和“军事革命”的讨论，但不幸的是，很少有人关注过去一个世纪中真正促进了重大、成功创新的军事（和其他）组织的属性。相反，即使是最有同情心的旁观者也可能感觉到五角大楼生活在口号、使用精美电子图形的简报和