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原创文章 鉴定 sinensetin 作为丝裂原活化蛋白激酶激酶 6 的选择性抑制剂和非
摘要：天然化合物是生物活性小分子的宝贵来源。它们调节的细胞活性通常是通过结合特定的细胞靶标来实现的。然而，鉴定天然化合物的靶标具有挑战性，也是进一步开发它们作为药物的障碍。Sinensetin 来源于华中五味子，是一种传统药物的主要成分。虽然 Sinensetin 具有抗氧化、抗炎和抗癌等药理活性，但由于缺乏其靶标信息，其活性的分子机制仍不清楚。此外，Sinensetin 对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的抗癌作用尚未研究。在这里，我们描述了 Sinensetin 作为 MKK6 的特异性抑制剂，其 KD 值为 66.27 μM。Sinensetin 抑制了 NSCLC 细胞和肺癌患者异种移植衍生类器官 (LPDXO) 的增殖，并诱导 G1 期细胞周期停滞。 Sinensetin 可直接抑制 MKK6 而非 MKK3，从而减弱 MAPK 信号通路。计算机分子对接分析表明，Sinensetin 特异性结合于 MKK6 的 αG 螺旋附近，而非 MKK3。在 NSCLC 患者中观察到 MKK6 的高表达水平。MKK6 敲除可消除 Sinensetin 介导的 NSCLC 细胞增殖抑制。总之，Sinensetin 是一种具有 NSCLC 治疗潜力的新型 MKK6 抑制剂。
BGB-16673 BTK靶向嵌合降解激活化合物
1. Hendriks RW, Yuvaraj S, Kil LP。针对 B 细胞恶性肿瘤中的布鲁顿酪氨酸激酶。Nat Rev Cancer。2014；14(4):219-232 2. Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW。布鲁顿酪氨酸激酶在 B 细胞和恶性肿瘤中的作用。Mol Cancer。2018；17(1):57。 3. Preetesh J 等人。Br J Haematol。2018；183(4):578-87 4. Xu L 等人。Blood。2017；129(18):2519-2525 5. Woyach J 等人。Blood。2019；134(1):504 6. Wang H 等人。在 EHA 2023 上发表的海报；摘要编号：P1219 7. Feng X 等人在 EHA 2023 上发表的海报；摘要编号：P1239 8. Seymour JF 等人在 ASH 2023 上发表的海报；海报编号 4401 9. Parrondo R 等人在 EHA 2024 上发表的口头报告；S157 10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05006716 11. https://ir.beigene.com/news/beigene-s-bgb-16673-receives-us-fda-fast-track-designation-for-cll-sll/ed433e34-61fd-4d89-
研究人员会开发模仿抗原的合成细胞，以改善T细胞活化| UCLA Health
天然细胞的粘弹性。微流体系统用于精确控制这些合成细胞的大小，形状和机械性能。它们的粘弹性使合成细胞可以更好地复制T细胞检测到的有机细胞相互作用，从而显着改善了T细胞激活，扩展和功能。
这是实践。但这是策略吗？重新活化策略 - 是...
摘要在本文中，我们重新审视了战略 - 实践学者提出的激进议程，以研究人们在人们的实践中出现的策略。我们表明，尽管取得了很大的进步，但仍然对清晰的策略有一个主导的关注，这对被视为战略性的影响有影响。我们以相应性的概念为基础 - 具有讽刺意味的是，这是策略作为实践议程的限制原则。我们的论文提出了对战略的概念的更深入的理解，因为这对更广泛的参与者很重要，也可以通过他们构建的行动模式来遵循这些参与者实践的后果。这样做，我们提供了一种概念性和经验方法来通过邀请学者在现场站点中发挥更为积极的作用来重新活化策略，以决定和解释哪些实践是战略性的。
活化蛋白 (FAP) PET
Thomas A. Hope，医学博士，1-3 Jeremie Calais，医学博士，哲学博士，4-5 Ajit H. Goenka，医学博士，6 Uwe Haberkorn，医学博士，7 4 Mark Konijnenberg，哲学博士，8 Jonathan McConathy，医学博士，9 Daniela E. Oprea-Lager，医学博士，10 Laura 5 Trimnal，3 Elcin Zan，医学博士，11 Ken Herrmann，医学博士，12-13 Christophe M. Deroose，医学博士 14-15 6
临床科学 Still 病和巨噬细胞活化综合征 (MAS) 治疗的有效性和安全性：EULA 的系统评价
摘要 目的 分析 Still 病和巨噬细胞活化综合征 (MAS) 治疗的疗效和安全性。方法 在 Medline、Embase 和 Cochrane 图书馆中搜索临床试验（随机、随机对照试验 (RCT)、对照和临床对照试验 (CCT)）、观察性研究（回顾性、纵向观察回顾性 (LOR)、前瞻性和纵向观察前瞻性 (LOP)）和系统评价 (SR)，其中研究人群为 Still 病和 MAS 患者。干预措施是任何药物治疗（已批准或正在评估）与任何对照药物或安慰剂的对比，结果包括任何相关的疗效和安全性事件。使用 Cochrane RoB 和 AMSTAR-2（评估系统评价的方法学质量-2，第 2 版）评估 SR 的偏倚风险 (RoB)。结果 共纳入 128 篇全文：25 篇 RCT、1 篇 CCT、11 篇 2013 年以后发表的 SR 和 91 篇 LOP/LOR 研究。在 Still 病中，白细胞介素 (IL)-1 抑制剂 (IL-1i) 和 IL-6R 抑制剂 (IL-6i) 是研究最多的药物。两项 RCT 荟萃分析显示，IL-1i 和 IL-6Ri 达到 ARC50 反应率的 OR 分别为 6.02（95% CI 2.24 至 21.36）和 8.08（95% CI 1.89 至 34.57）。回顾性研究表明，早期开始使用 IL-1i 或 IL-6i 与临床无活动性疾病的高发生率相关。在 MAS 中，所有患者均使用了 GC，通常与环孢素和/或阿那白滞素联合使用。报告的完全缓解率范围为 53% 至 100%。Emapalumab 是 CCT 中唯一测试的药物，完全缓解率为 93%。结论 IL-1i 和 IL-6Ri 在治疗 Still 病方面表现出最高水平的疗效。对于 MAS，在高剂量糖皮质激素的背景下，IL-1 和干扰素-γ 抑制似乎有效。
电穿孔后跨膜电压的长期变化受非选择性漏电流和离子通道活化之间的相互作用控制
电穿孔会导致细胞膜通透性暂时增加，并导致兴奋细胞和非兴奋细胞的跨膜电压 (TMV) 发生长时间变化。然而，这些 TMV 变化的机制仍有待完全阐明。为此，我们使用 FLIPR 膜电位染料将两种不同的细胞系暴露于单个 100 µ s 电穿孔脉冲后，在 30 分钟内监测 TMV。在表达极低水平内源性离子通道的 CHO-K1 细胞中，脉冲暴露后的膜去极化可以用非选择性漏电流来解释，这种漏电流一直持续到膜重新密封，使细胞能够恢复其静止的 TMV。在表达多种不同离子通道的 U-87 MG 细胞中，我们意外地观察到初始去极化阶段之后的膜超极化，但仅在 33 ◦ C 时发生，而在 25 ◦ C 时未发生。我们开发了一个理论模型，该模型得到了离子通道抑制剂实验的支持，该模型表明超极化在很大程度上可归因于钙激活钾通道的激活。离子通道激活与 TMV 和细胞内钙的变化相结合，参与各种生理过程，包括细胞增殖、分化、迁移和凋亡。因此，我们的研究表明离子通道可能是影响电穿孔后生物反应的潜在靶点。
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。
使用放射性核素进行局部体内前体药物活化
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 8 月 6 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.08.02.606075 doi：bioRxiv preprint
CellPore™未活化的人类PAN T细胞基因编辑方案
The purchase of a CellPore™ Transfection System, CellPore™ Delivery Cartridges, and associated reagents (“CellPore™ Products”) conveys to the purchaser a limited, non-exclusive, non-transferable license to use CellPore™ Products, in accordance with STEMCELL”s Terms and Conditions of Sale (www.stemcell.com/terms-and-conditions-general) and all applicable laws and法规，仅针对仅研究使用的应用程序（应用程序不包括任何商业应用或任何治疗性，预防性，诊断应用，以及从其中或从中开发的任何产品的任何开发和/或商业化）STEMCELL或其许可人（S）除本文明确授予的许可权外没有其他许可权，除了此类有限的许可权，所有其他知识产权和所有其他知识产权和专有权利是CellPore™产品中的所有其他许可权，也应仍然是Stemcell及其许可人的独家财产。CellPore™产品的购买者同意防止未经授权使用，访问，复制或披露CellPore™产品中任何知识产权。购买者不得也不得允许任何人复制，创建任何衍生作品，反向工程，拆卸，编译或改进CellPore™产品。所有数据，信息和结果（在不构成CellPore™产品的改进的范围内）输入，存储，编译，生成和/或由CellPore™产品的购买者使用CellPore™产品进行了分析。CellPore™产品的用户和购买者特此授予Stemcell独家所有权以及购买者或用户对CellPore™产品进行的所有权利，所有权和兴趣以及对任何改进的任何改进，包括购买者或用户的任何改进（包括与Cellpore™产品直接相关的知识产权的任何改进），并提供了这些改进者，并提供了有限的改进者，该改进使您不利地提供了限制的人，该改进是有限的。内部非商业研究使用，只有该协议只有该协议符合本协议。