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靶向 A-激酶锚定蛋白 12 磷酸化...
摘要 肝星状细胞 (HSC) 向活化状态的转分化会通过释放细胞外基质 (ECM) 成分增强肝纤维化，从而扭曲肝脏结构。由于可用的抗纤维化药物有限，可以考虑针对活化 HSC 的药物干预进行治疗。A-激酶锚定蛋白 12 (AKAP12) 是一种支架蛋白，可将蛋白激酶 A/C (PKA/PKC) 和细胞周期蛋白引导到特定位置，在时空上控制它们的生物学效应。研究表明，AKAP12 的支架功能会因磷酸化而改变。在之前发表的研究中，观察到了 AKAP12 磷酸化与 HSC 活化之间的关联。在这项研究中，我们证明，AKAP12 对内质网 (ER) 驻留胶原蛋白伴侣热休克蛋白 47 (HSP47) 的支架活性受到活化 HSC 中 AKAP12 位点特异性磷酸化的强烈抑制。CRISPR 定向基因编辑 AKAP12 的磷酸化位点可恢复其对 HSP47 的支架，抑制 HSP47 的胶原蛋白成熟功能和 HSC 活化。AKAP12 磷酸化编辑可显著抑制小鼠的纤维化、ER 应激反应、HSC 炎症信号和肝损伤。我们的总体研究结果表明 AKAP12 磷酸化具有促纤维化作用，可能成为肝纤维化治疗干预的靶点。
药物免疫毒性潜力的非临床评价：行业指南
– 细胞因子释放试验 – CDC/ADCC 试验 – 补体活化试验 – 增殖/活化试验 – 其他试验，如用于评估疫苗有效性或细胞增殖的试验（例如 MIMIC 试验）。 – 只要提供适当的验证，就可以考虑使用新方法，例如使用微生理系统或免疫人源化小鼠。
新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的开发揭示了 HDAC11 通过抑制小胶质细胞活化在缓解抑郁症中的作用
a 韩国科学技术研究院脑科学研究所脑疾病中心，首尔 02792，韩国 b 汉阳大学 HY-KIST 生物融合系，首尔 04763，韩国 c 崇实大学化学系和综合基础科学研究所，首尔 06978，韩国 d 韩国科学技术研究院研究资源部研究动物资源中心，首尔 02792，韩国 e 釜山国立大学化学系，釜山 46241，韩国 f 亚洲大学分子科学与技术系，水原 16499，韩国 g 加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 化学与生物化学系，洛杉矶，CA 90095-1569，美国 h 加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 大卫格芬医学院 Vatche 和 Tamar Manoukian 消化系统疾病科系统生物医学中心，洛杉矶， CA 90095，美国 i 汉阳大学医学院病理学系，首尔 04763，韩国
揭示过渡金属配合物的医学潜力：从实验室到体内应用的金属基药物的转化原位活化
[a] MJSA Silva，G. Gasser 博士 Chimie ParisTech，PSL 大学，CNRS，生命与健康科学化学研究所，无机化学生物学实验室，F-75005 巴黎，法国 电子邮件：gilles.gasser@chimieparistech.psl.eu [b] MJSA Silva，PMP Gois 博士，葡萄牙里斯本大学药学院药物研究所（iMed.ULisboa）。电子邮件：pedrogois@ff.ulisboa.pt 摘要：金属基抗癌药物的开发受到阻碍，原因之一是它们对癌细胞缺乏选择性。在最近的一篇文章中，Zou 和同事们介绍了通过 Pd(II) 介导的金属转移成功在细胞内活化有机金 (I) 复合物以用于潜在的癌症治疗，克服了新型金基药物的一些脱靶活性。这种独特的策略在金属药物的使用和生物正交细胞内催化之间建立了完美的桥梁，以实现更先进、更具选择性的治疗。这种方法有望为未来的药物无机化学研究铺平道路。
苏核苷酸对非酶模板指导聚合影响的结构解释
核糖核苷酸的生物起源前合成可能伴随着非规范核苷酸的合成，包括 TNA 的苏核苷酸构件。在这里，我们研究了活化苏核苷酸参与非酶模板指导聚合的能力。我们发现，与核糖核苷酸相比，多个连续苏核苷酸单体的引物延伸非常不利。动力学、核磁共振和晶体学研究表明，这部分是由于引物延伸过程中咪唑桥接 TNA 二核苷酸中间体的形成速度较慢，部分是由于攻击 RNA 引物 3'-羟基与进入的苏核苷酸中间体的磷酸盐之间的距离较大。在存在活化下游 RNA 寡核苷酸的情况下，即使是单个活化苏核苷酸，添加到引物中的速度也比活化核糖核苷酸慢 10 倍。相反，RNA 引物末端或 RNA 模板中单个活化的苏核苷酸仅导致引物延伸率略有下降，这与晶体结构所揭示的微小和局部结构扭曲相一致。我们的结果与异质原始寡核苷酸通过复制循环产生越来越同质的 RNA 链的模型相一致。
超细晶粒钨的无压两步烧结
一种简单的无压两步烧结法解决了生产致密超细晶粒 (UFG) 钨的难题。该方法可提供均匀的微观结构，理论密度约为 99%，晶粒尺寸约为 700 nm，这是文献中报道的最佳纯钨烧结方法之一。得益于更细腻、更均匀的微观结构，两步烧结样品在弯曲强度和硬度方面表现出更好的机械性能。在验证了抛物线晶粒生长动力学的同时，在 1400°C 时观察到标称晶界迁移率的转变，高于此温度时有效活化焓约为 6.1 eV，低于此温度时晶界运动迅速冻结，活化焓异常大，约为 12.9 eV。活化参数相对于温度的这种高度非线性行为表明活化熵和可能的集体行为在晶粒生长中发挥了作用。我们相信，所报道的两步烧结方法也适用于其他难熔金属和合金，并且可以推广到使用机器学习的多步或连续冷却烧结设计。© 2020 Acta Materialia Inc. 由 Elsevier Ltd. 出版。保留所有权利。
通过冷大气等离子体增强免疫细胞活化：通过分子动力学破坏 PD-1/PD-L1/PD-L2 免疫检查点
PD-1/PD-L1/PD-L2 免疫检查点在调节免疫反应中起着关键作用，其功能障碍与癌细胞的免疫逃避有关。冷大气等离子体 (CAP) 已成为一种有前途的癌症治疗方式，具有调节免疫检查点的潜力。本研究采用分子动力学 (MD) 模拟来研究 CAP 诱导的氧化对 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间相互作用的影响。我们模拟了不同氧化水平下的 PD-1/PD-L1 和 PD-1/PD-L2 复合物。使用 Vienna PTM 2.0 在线服务器修改配体相互作用位点内的关键残基。伞状采样和其他 MD 分析表明，增加氧化水平会导致 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 之间的结合亲和力减弱。这些发现表明 CAP 可能为增强抗肿瘤免疫提供一种新策略。这项计算研究为 CAP 影响免疫调节的分子机制提供了宝贵的见解，并强调了其在癌症免疫治疗中的潜力。
电穿孔后跨膜电压的长期变化受非选择性漏电流和离子通道活化之间的相互作用控制
电穿孔会导致细胞膜通透性暂时增加，并导致兴奋细胞和非兴奋细胞的跨膜电压 (TMV) 发生长时间变化。然而，这些 TMV 变化的机制仍有待完全阐明。为此，我们使用 FLIPR 膜电位染料将两种不同的细胞系暴露于单个 100 µ s 电穿孔脉冲后，在 30 分钟内监测 TMV。在表达极低水平内源性离子通道的 CHO-K1 细胞中，脉冲暴露后的膜去极化可以用非选择性漏电流来解释，这种漏电流一直持续到膜重新密封，使细胞能够恢复其静止的 TMV。在表达多种不同离子通道的 U-87 MG 细胞中，我们意外地观察到初始去极化阶段之后的膜超极化，但仅在 33 ◦ C 时发生，而在 25 ◦ C 时未发生。我们开发了一个理论模型，该模型得到了离子通道抑制剂实验的支持，该模型表明超极化在很大程度上可归因于钙激活钾通道的激活。离子通道激活与 TMV 和细胞内钙的变化相结合，参与各种生理过程，包括细胞增殖、分化、迁移和凋亡。因此，我们的研究表明离子通道可能是影响电穿孔后生物反应的潜在靶点。
68 Ga-Mibrobros活化蛋白抑制剂PET/CT改善了中间和低级肉瘤的检测，并确定了放射性疾病的候选者
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推进治疗 寻找治愈方法
我们打算确定 CD8 T 细胞衍生的 GzmK 是否可以通过最近发现的复合体介导细胞外或细胞内的局部细胞补体活化来诱导滑膜成纤维细胞活化和代谢变化。在目标 1 中，我们询问滑膜成纤维细胞产生的补体成分是否是 GzmK 介导的补体活化的靶标。我们定义了用 IFN 或 TNF 刺激滑膜成纤维细胞后补体的表达、定位和分泌如何变化。然后，我们将确定 GzmK 在哪里引发活性 C3 转化酶的形成——是在细胞外空间、细胞内隔室还是两者兼而有之。在目标 2 中，我们通过确定重组或 CD8 T 细胞衍生的 GzmK 刺激对滑膜成纤维细胞炎症和代谢状态的影响以及这些影响是否由补体介导来定义 GzmK 通过补体活化诱导滑膜成纤维细胞炎症启动的能力。