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针对癌症中的 RB1 缺失
摘要：视网膜母细胞瘤蛋白 1 (RB1) 由 30 多年前发现的肿瘤抑制基因编码。几乎所有有丝分裂信号都通过抑制 RB1 蛋白的功能来促进细胞周期进程，这种抑制是通过由细胞周期蛋白-CDK 复合物介导的单磷酸化和随后的过度磷酸化来实现的。RB1 功能的丧失会导致有限类型的恶性肿瘤（包括视网膜母细胞瘤和小细胞肺癌）的发生。在大多数人类癌症中，RB1 功能在肿瘤进展过程中通过各种机制受到抑制。后者导致获得导致恶性进展的各种表型。参与此类表型变化的 RB1 靶向分子是癌症治疗的良好来源。事实上，已经提出了多种针对 RB1 缺失的新疗法。特别是，抑制多种有丝分裂激酶似乎与 RB1 缺乏有关。最近一项研究关注的是经常与 RB1 一起被删除的邻近基因，该研究揭示了 RB1 缺乏的癌症存在药理学靶向脆弱性。本文我们总结了目前对针对癌症中 RB1 功能或基因组畸变的可能治疗方法的理解。
用于药物发现和精准肿瘤学的人类乳腺癌异种移植和类器官平台
摘要 采用微尺度蛋白质组学探索三阴性乳腺癌 (TNBC) 新辅助卡铂和多西他赛联合化疗不同反应的分子基础。治疗前患者活检的蛋白质组学分析独特地揭示了与耐药性相关的代谢途径，包括氧化磷酸化、脂肪生成和脂肪酸代谢。蛋白质组学和转录组学均表明，敏感性以 DNA 修复、E2F 靶点、G 2 -M 检查点、干扰素-γ 信号和免疫检查点成分的升高为标志。体细胞拷贝数畸变的蛋白质组学分析发现了与耐药性相关的 19q13.31-33 缺失，其中 LIG1、POLD1 和 XRCC1 位于该位置。在正交数据集中，LIG1（DNA 连接酶 I）基因缺失和/或低 mRNA 表达水平与 TNBC 缺乏病理完全缓解、染色体不稳定性指数 (CIN) 较高和预后不良以及 TNBC 临床前模型中的卡铂选择性耐药性有关。LIG1 的半合子缺失也与其他癌症类型的 CIN 较高和预后不良有关，显示出更广泛的临床意义。
氟达拉滨 - 环磷酰胺
由于其毒性，尤其是延长的细胞质，氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗组合的广泛应用受到限制。这项研究旨在根据舒适性比较长时间的细胞质减少症，并报告有关减少剂量措施和效率的现实生活数据。根据我们的数据库，2011年至2015年之间以及2016年至2019年之间，有120名和14名患者接受了FCR治疗。在第一个队列中，在随后的线中接受了34例患者。第一线治疗后的完整和部分缓解率分别为79％，第一个队列为16％，第二群体分别为86％，第二个队列分别为14％。在非第一线治疗后，47％，35％。根据当今的标准，只有37.5％的患者适合FCR。持续性细胞质的频率为14％，并且与拟合度显着相关（χ2（1）6.001，所有患者的p 0.014）。2016年以后，少量的FCR治疗患者显示了靶向疗法（主要是伊布鲁替尼）的可用性如何改变了第一线选择。最近，建议对IGHV突变且无TP53畸变的拟合患者进行第一线。有了这种狭窄的指示，预测持续性细胞质的频率降低。
肿瘤微环境作为放射治疗的调节剂
摘要：肿瘤是一种复杂的“器官”，由具有遗传畸变的恶性癌细胞组成，该细胞被非恶性细胞和细胞外基质组成。有大量证据表明，遗传“正常”肿瘤基质的成分有助于肿瘤进展和对广泛的治疗方式（包括放射疗法）的抗性。与癌症相关的细胞细胞可以通过分泌的因素，接触介导的信号传导，下游促卵巢信号传导途径，免疫调节效果和癌症干细胞生成作用来促进放射线。细胞外基质可以通过影响氧气和控制生长因子和细胞因子的稳定性和生物利用度来控制辐射响应能力。有关促肿瘤和抗肿瘤免疫细胞的存在的免疫状态可以调节肿瘤对放射治疗的反应。此外，包括内皮细胞和脂肪细胞在内的基质细胞可以分别通过其在血管生成和血管生成中的作用及其分泌的脂肪因子来调节放射性敏感性。因此，要成功地消除癌症，重要的是要考虑肿瘤基质成分如何与辐射的反应相互作用并调节反应。对这些相互作用的详细知识将有助于建立临床前原理，以支持基质靶向剂与放射疗法结合使用以提高放射线敏感性。
金属苯甲酸的电子结构，石墨烯的抗乳头类似物
摘要：卟啉是一种二维材料，由四方晶格中的完全融合的锌卟啉制成。它具有完全共轭的π系统，使其与石墨烯类似。卟啉最近已合成并显示为半导体（Nat。comm。，2023，14，6308。）。这与其电子结构的所有先前预测相反，该预测表明金属电导率。我们表明，卟啉锌的间隙开放是由其晶胞从正方形到直立的PEIERLS扭曲引起的，因此首先说明了其电子结构与实验一致。对这种失真的核算需要对电子离域化的适当处理，这可以使用具有大量精确交换的混合功能来完成。然后将这种功能性PBE38应用于预测许多第一个过渡行金属酚的特性，其中一些已经制备了。我们发现，更改金属会强烈影响金属 - 核能的电子结构，从而产生各种金属导体和半导体，这对于分子电子和旋转型可能引起了极大的关注。这些材料的特性主要受PEIERLS畸变的程度和π系统中的电子数，类似于氧化或还原后环状共轭分子中观察到的芳香性的变化。这些结果可以说明如何将抗神经性概念扩展到周期性系统。
具有监督对比的多标签mRNA定位...
传统的药物设计方法是昂贵的，并且由于其对试验过程的依赖而耗时。因此，为分子生成任务设计的计算方法，包括扩散模型，已获得显着的牵引力。尽管有潜力，但他们仍面临着批评性能令人难以置信的产出。我们通过有条件训练一个能够产生不同结构合理水平的分子的扩散模型来减轻此问题。这是通过在训练数据集中添加畸变的分子，然后用标签来注释每个分子的标签来实现，从而代表其变形的程度，从而及其质量。通过训练模型，以区分有利和不利的分子构象与阶数分子生成训练过程，我们可以选择性地从学习空间的高质量区域采样分子，从而改善产生分子的有效性。除了分子生成方法（QM9和GEOM）使用的标准两个数据集外，我们还在衍生自锌的药物样数据集上测试我们的方法。我们将条件方法与EDM一起使用，这是分子生成的第一个E（3）e（3）等效扩散模型，以及两个较新的扩散模型和一个流动匹配模型，是由EDM构建的。我们证明了通过RD-KIT可低估和PoseBusters测试套件评估的有效性改善。但是，更广泛地说，我们的发现突出了调节方法对低质量数据的有效性，以改善高质量数据的采样。
ALK，ROS1，RET，...
测序技术的最新进展表明，由染色体重排引起的基因融合是癌症基因组畸变的常见标志之一。例如，对癌症基因组图集（TCGA）数据集进行了详细分析，确定了33种癌症类型的9,966个表征良好的癌症样品中的20,731个基因融合（在对3,838种转录列表过滤后，在648个非否认样品中检测到的3,838个转录列表。另一项研究分析了来自TCGA的9,624个肿瘤的研究总共确定了25,664个融合，并建议融合驱动16.5％的癌症病例的发展，并在超过1％的癌症病例中充当唯一的致癌驱动器（9）。在这篇综述中，我们将总结并讨论新颖的基因融合，除了ALK，ROS1，NTRK和RET融合，这些基因融合被认为是NSCLC中的致癌驱动因素，尤其是对于肺腺癌。这些罕见但可能重要的融合包括神经凝集素1（NRG1）融合，MET融合，涉及成纤维细胞生长因子受体受体（FGFR）家族成员，EGFR融合和BRAF融合的融合基因。Some studies reported that rare primary pulmonary tumors have specific fusion genes, e.g., synaptotagmin 1 ( SYT )- SSX1 or SYT- SSX2 fusions in synovial sarcoma (10) and EWS RNA binding protein 1 ( EWSR1 )- cAMP responsive element binding protein 1 ( CREB1 ) fusion in pulmonary myxoid sarcoma (11);但是，我们不会在这篇评论中包括这些罕见的肿瘤。
通过秒级的室温光子逻辑量子比特......
任何构建相干量子硬件的尝试都会遭到环境的无情有害影响。为了对抗它，当今所有新兴的量子计算机都必须冷却到低温。超导量子电路需要稀释制冷机来消除热噪声1、2，离子阱处理器则需要冷却到10K以下以减少与杂散气体分子的碰撞3。这种冷却需求给量子信息处理的许多潜在应用带来了问题；它大大降低了便携式设备的前景，并严重影响了作为通信网络中继器和路由器大规模部署的成本和实用性。即使是采用单点缺陷（例如色心或稀土杂质）的光路也需要低温来减少热线展宽4-6。采用探测器作为唯一非线性元件的线性光学方案也是如此（在这种情况下是为了避免因低效检测而产生的开销）7、8。目前，只有少数平台似乎具有在室温和大气压下进行量子处理的潜力9-12。我们探索采用体光学非线性的光子电路，因为它们的非线性元件特别有前途。体非线性元件不仅不受热激发，而且由于其尺寸，受热展宽的影响较小。直到最近，实现具有体非线性的量子装置的可能性似乎还很遥远，这既是由于这些非线性的弱点，也是由于波包畸变的问题13-18。材料非线性有效强度的实质性进展、超约束腔的引入19-21以及波包畸变的相对简单的解决方案22-24改变了这种前景。实现非线性光子量子电路的物理技术并不是实现室温量子逻辑的唯一挑战。从实用性角度来看，必须使用最强的可用非线性、领先阶 χ (2) 非线性磁化率来实现这种逻辑，并且为了实现高效的室温操作，逻辑和纠错电路应避免测量或前馈控制。使用光子进行信息处理有两种基本方法。第一种是使用单轨或双轨编码，其中每种模式包含的光子不超过一个 25 。虽然这种方法的优点是可以使用完善的量子位模型的所有电路构造，但即使是为了纠正单个光子的丢失，也会导致电路复杂化。用于此目的的最小代码使用五种模式（双轨编码为十种）26、27。虽然针对五量子比特代码的最小电路的研究很少，但从七量子比特 Steane 代码的电路来看，我们估计它至少需要 9 个额外模式和 30 个以上的 CNOT 门。另一种方法是使用每个模式使用多个光子的玻色子码，但在这种情况下，实现纠错所需的门和电路还远未明朗，更不用说如何实现这些具有 χ (2) 相互作用的门了。虽然已经阐明了玻色子码的显式纠错程序 28 – 32 ，但它们都涉及非拆除或光子数分辨测量。目前尚不清楚如何构造所需的幺正多光子操作来取代仅使用 χ (2) 非线性的这种测量，或者这样做的复杂性。迄今为止，唯一明确构建的用于校正玻色子码的幺正电路是使用理想化 χ (3) 介质 33 的 40 层神经网络。在这里，我们提出了一种仅使用固定 χ (2) 非线性在多模多光子态上实现全幺正（因而是室温）量子逻辑的方法。该范式以具有时间相关驱动的单个三重谐振腔作为其基本模块，大大降低了实现所需的物理电路的复杂性
小细胞肺癌和 3D 共培养的进展
摘要肺癌 (LC) 是全球癌症相关死亡的主要原因。化疗或放疗等传统治疗方法对肺癌的治疗效果仅有微小改善。针对非小细胞肺癌 (NSCLC)（最常见的亚型，占 85%）中存在的特定基因畸变的抑制剂改善了预后前景，但由于 LC 突变谱的复杂性，只有一小部分患者受益于这些靶向分子疗法。最近，人们意识到实体瘤周围的免疫浸润可以促进促肿瘤炎症，这导致了抗癌免疫疗法在临床上的开发和实施。在 NSCLC 中，最丰富的白细胞浸润之一是巨噬细胞。这些高度可塑的吞噬细胞是先天免疫细胞库的一部分，可在早期 NSCLC 建立、恶性进展和肿瘤侵袭中发挥关键作用。新兴的巨噬细胞靶向疗法主要集中在使巨噬细胞重新分化为抗肿瘤表型、消除促肿瘤巨噬细胞亚型或将传统细胞毒性治疗与免疫治疗药物相结合的联合疗法。用于探索 NSCLC 生物学和治疗的最广泛使用的模型是 2D 细胞系和小鼠模型。然而，研究癌症免疫学需要相当复杂的模型。3D 平台（包括类器官模型）正在迅速发展成为研究肿瘤微环境中免疫细胞-上皮细胞相互作用的有力工具。免疫细胞与 NSCLC 类器官共培养允许体外观察与体内环境非常相似的肿瘤微环境动态。最终，将 3D 类器官技术应用于肿瘤微环境建模平台可能有助于在 NSCLC 免疫治疗研究中探索巨噬细胞靶向疗法，从而开辟 NSCLC 治疗的新领域。
黑色素瘤桥梁那不勒斯，皇家大陆酒店（通过Partenope 38-42）
对遗传和躯体畸变的科学理性最新见解引发了一个快速发展的黑素瘤治疗时代。单独使用靶向和免疫的药物，结合或顺序使用基于免疫的药物，能够改善反应以克服抵抗力，通过新的免疫调节抗体的抗性，增强免疫系统的作用，并鉴定能够预测特定疗法的生物标志物，以预测特定疗法的反应，代表糖类管理型临床瘤的实际概念和方法。黑色素瘤治疗景观在2011年发生了批准，随着第一种抗淋巴细胞相关蛋白（CTLA）-4检查点抑制剂的批准和第一种BRAF靶向的单克隆抗体，这两种抗体都显着提高了总体生存。从那时起，人们对肿瘤微环境和肿瘤免疫异常策略的了解得以提高，从而导致了不同的靶向和利用免疫反应的方法。批准新免疫 - 和靶 - 疗法可以进一步改善晚期黑色素瘤患者的结局。这些疗法为各种方法提供了机会，并使用不同的作用方式相互结合，并与其他治疗方式相结合，例如放射疗法，电化学疗法和手术。然后，将从不同的角度提出和讨论“伟大的辩论”会议，其中将提出和讨论领先专家对特定且非常有争议的临床问题的对立观点。今年的黑色素瘤研究最新发现以及针对预防黑色素瘤，诊断和治疗至关重要的主题的发展，将在专门针对系统生物学，免疫原性，免疫原性和基因表达谱分析的系统中进行讨论，并集中在黑色素瘤研究对生物标志物/精确药物和组合策略上的进步。