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World File Search System疟原虫
基于自动 QSAR 的主动学习对接，用于鉴定恶性疟原虫 Hsp90 的潜在抑制剂作为抗疟药物
疟疾主要由恶性疟原虫引起，仍然是一个严重的公共卫生问题，因此需要开发新的抗疟药物。恶性疟原虫热休克蛋白 90 (Hsp90) 对寄生虫的生存不可或缺，也是一种很有前途的药物靶点。针对 N 端结构域的 ATP 结合口袋的抑制剂具有抗疟原虫作用。我们提出了一种从头主动学习 (AL) 驱动的方法，结合对接来预测具有独特支架和对 PfHsp90 优先选择性的抑制剂。预测在 ATP 结合口袋处与 PfHsp90 结合并具有抗疟原虫活性的参考化合物被用于生成 10,000 种独特衍生物并建立自动定量结构活性关系 (QSAR) 模型。进行滑动对接以预测衍生物和从 ChEMBL 数据库获得的 15,000 多种化合物的对接得分。对模型进行反复训练和测试，直到最佳的基于 Kennel 的偏最小二乘 (KPLS) 回归模型达到收敛，该模型的训练集回归系数 R2 = 0.75，测试集的平方相关预测 Q2 = 0.62。使用诱导拟合对接和分子动力学模拟重新评分使我们能够优先考虑 15 种 ATP/ADP 类设计理念以供购买。这些化合物对恶性疟原虫 NF54 菌株表现出中等活性，IC 50 值为 ÿ 6 μ M，对 PfHsp90 表现出中等至弱亲和力（KD 范围：13.5–19.9 μ M），与报道的 ADP 亲和力相当。最有效的化合物是 FTN-T5（PfN54 IC 50：1.44 μ M；HepG2/CHO 细胞 SI ÿ 29），它以中等亲和力（KD：7.7 μ M）与 PfHsp90 结合，为优化工作提供了起点。我们的工作证明了 AL 在快速识别用于药物发现的新分子（即命中识别）方面具有巨大实用性。FTN-T5 的效力对于设计物种选择性抑制剂以开发更有效的抗疟药物至关重要。
疟疾杂志
摘要背景：明确的启动子是所有生物体遗传研究的基本要素，能够控制内源基因的表达、转基因表达和基因编辑。尽管如此，啮齿动物感染性疟原虫的明确启动子仍然很少。约氏疟原虫尤其如此，它常用于研究疟疾感染的蚊虫阶段和肝脏阶段，以及宿主对感染的免疫反应。方法：从寄生虫的整个生命周期中选择了六个启动子（ clag-a 、 dynein heavy chain delta 、 lap4 、 trap 、 uis4 、 lisp2 ），文献中提到这些启动子以阶段特异性的方式控制其基因。还确定了赋予强表达水平的组成型 pybip 启动子的最小启动子长度，这对于报告基因和基因编辑酶的表达很有用。结果：相反，观察到这些启动子赋予了阶段富集基因控制，因为一些寄生虫也有效地在其他阶段使用这些启动子。因此，当单独使用这些启动子时，可能会使启动子交换、阶段靶向重组或基因编辑实验的结果解释复杂化。结论：这些数据表明，实现阶段特异性效应（例如基因编辑）可能最好使用双组分系统，其中独立的启动子活性仅在预期的生命周期阶段重叠。关键词：阶段富集启动子，基因编辑，约氏疟原虫，疟原虫
新型抽吸肺炎的原始发展...
摘要：牙卟啉单胞菌（P. gyivalis）是一种重要的牙周病原体，据报道与抽吸诱导的肺炎有关。其毒力因子涉及FIMA和MFA1 Fimbriae，跨菌株具有不同的基因变异，显示了与致病性的潜在关联。在这项研究中，我们的目的是通过口服牙周牙周疟原虫菌株ATCC 33277和1439的两种不同的纤维化基因型来开发一种新型的抽吸肺炎小鼠模型，以解决现有方法的局限性。感染后7天的存活率在非侵袭性诱导的肺炎小鼠模型中检查。牙龈牙龈细菌菌落在肺组织以及24小时后急性期炎症反应的血清学和解剖学观察结果。结果表明，感染1439菌株的小鼠的存活率低于感染ATCC 33277的小鼠。在1439年菌株中，牙龈疟原虫菌落的数量高于ATCC 33277菌株。在牙龈疟原虫感染后，肺泡灌洗液中的炎症细胞因子显着增加，而感染1439菌株的小鼠的TNF-α产生明显更高。牙龈假单胞菌感染组中肺组织中的空气含量低于对照组。总而言之，虽然1439菌株逃避了免疫宿主反应，但宿主出现了严重的急性肺炎，TNF-α水平升高和死亡率升高。这项研究证明了新型肺炎模型中牙龈疟原虫的应变依赖性毒力，并强调了对影响其发病机理的因素进行详细研究的必要性。
肝素包覆的树枝状超支化聚合物用于抗疟靶向给药
摘要：疟原虫对所有现有抗疟药物的耐药性不断加剧，这要求我们开发更好的治疗化合物和适当的靶向给药策略。将抗疟药物装载在专门针对寄生虫的纳米载体中，将有助于降低总剂量，减少对患者的副作用，并向寄生细胞提供更高的局部剂量，从而提高对病原体的杀伤力。本文，我们报告了具有抗疟负载能力的树枝化超支化聚合物 (DHP) 的开发情况，这些聚合物涂有肝素，可特异性地靶向被恶性疟原虫寄生的红细胞。所得的 DHP-肝素复合物具有肝素固有的抗疟活性，IC50 约为 400 nM，此外还特异性地靶向恶性疟原虫感染的红细胞（相对于未感染的红细胞）。 DHP − 肝素纳米载体对迄今为止描述的有限结构家族具有潜在的重要贡献，可用于装载和靶向递送当前和未来的抗疟化合物。关键词：树枝状聚合物、靶向药物递送、疟疾、纳米载体、肝素
染色质结构可能在恶性疟原虫的全基因组分析中引入系统性偏差
摘要背景：人类疟原虫恶性疟原虫中异染色质的维持、调节和动态变化因其在互斥毒力基因表达和关键发育调节因子沉默中的调节作用而受到越来越多的关注。染色质免疫沉淀后测序 (ChIP-seq) 等全基因组分析的出现有助于了解染色质组成；然而，即使在模型生物中，ChIP-seq 实验也容易受到由潜在染色质结构引起的内在实验偏差的影响。方法：我们进行了一项对照 ChIP-seq 实验，重新分析了之前发表的 ChIP-seq 数据集，并比较了不同的分析方法，以表征恶性疟原虫全基因组分析的偏差。结果：我们发现用于 ChIP-seq 标准化的输入对照样本中的异染色质区域在整个恶性疟原虫基因组的测序覆盖率方面系统性地代表性不足。这种代表性不足，加上非特异性或低效的免疫沉淀，可能导致在这些区域识别出假富集和峰值。我们观察到，在特定和有效的 ChIP-seq 实验中，背景水平也会出现这种偏差。我们进一步报告了不同的读取映射方法如何扭曲高度相似的亚端粒区域和毒力基因家族中的测序覆盖率。为了改善这些问题，我们讨论了可用于表征真正的染色质相关蛋白的正交方法。结论：我们的结果强调了染色质结构对寄生虫全基因组分析的影响以及谨慎的必要性
CRISPR 干扰克隆变异的富含 GC 的非编码 RNA 家族，导致恶性疟原虫中 var 基因普遍受到抑制
摘要 人类疟原虫恶性疟原虫利用 PfEMP1 编码 var 基因家族的互斥表达来逃避宿主免疫系统。尽管在分子层面上对默认沉默机制的理解取得了进展，但独特表达的 var 成员的激活机制仍然难以捉摸。富含 GC 的非编码 RNA (ncRNA) 基因家族与表达 var 基因的疟原虫物种共同进化。在这里，我们表明这个 ncRNA 家族以克隆变异的方式转录，当 ncRNA 位于活性 var 基因相邻和上游时，单个成员的主要转录发生。我们开发了一种特定的 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 策略，可以抑制所有富含 GC 的成员的转录。缺乏富含 GC 的 ncRNA 转录导致环状期寄生虫中整个 var 基因家族的下调。令人惊讶的是，在成熟的血液阶段寄生虫中，富含 GC 的 ncRNA CRISPRi 影响了其他克隆变异基因家族的转录模式，包括所有 Pfmc-2TM 成员的下调。我们为富含 GC 的 ncRNA 转录在 var 基因激活中的关键作用提供了证据，并发现了与寄生虫毒力有关的各种克隆变异多基因家族的转录控制之间的分子联系。这项工作为阐明控制恶性疟原虫免疫逃避和发病机制的分子过程开辟了新途径。
布基纳法索首次产前保健孕妇中恶性疟原虫感染的相关风险因素
1 布基纳法索中西部地区理事会生物医学部卫生科学研究所，BP 18 Nanoro； berengerkabore@yahoo.fr（BK）; rouambatoussaint@gmail.com （土耳其）; hamidou_ilboudo@hotmail.com（夏威夷）; palponet@yahoo.fr（波兰）； halidoutinto@gmail.com （HT）2 纳诺罗临床研究部门，BP 18 纳诺罗，布基纳法索； meli.sougue@gmail.com（MMHTS）； nadege.zoma@yahoo.fr（新西兰）; kazienga_adama@yahoo.fr （AK）3 Tengandogo 教学医院，CMS 104，BP 11 瓦加杜古，布基纳法索； dantola.kain@ujkz.bf 4 ISGlobal，巴塞罗那大学医院，08036 巴塞罗那，西班牙； quique.bassat@isglobal.org 5 Manhiça 健康研究中心 (CISM)，92 Avenida Cahora Bassa，马普托，莫桑比克 6 ICREA，Pg. Lluís Companys 23, 08010 巴塞罗那，西班牙 7 巴塞罗那大学 Sant Joan de Déu 医院儿科，Passeig Sant Joan de Déu 2, 08950 Esplugues，巴塞罗那，西班牙 8 CIBER de Epidemiología y Salud Pública III，Instituto de Salud，28, 101. 29 马德里，西班牙 * 通讯作者：marctahita@yahoo.fr；电话：+226-78809556
在26S蛋白酶体调节亚基RPN2基因中，恶性疟原虫赋予青蒿素的抗性
减轻疟疾和相关死亡的负担受到了疟疾寄生虫能够发展对市场上所有可用疗法的抵抗力的能力的阻碍（Antony和Parija，2016年）。因此，了解寄生虫获得对抗疟药的耐药性的机制对于未来替代有效治疗的发展至关重要。如今，阿耳震蛋白及其衍生物（Arts）是推荐的治疗方法，以及长期伴侣，形成基于青蒿素的联合疗法（ACTS）。artemisin抗性，主要由环阶段存活测定法（RSA）定义，经常与K13蛋白中的突变有关，而K13蛋白不调节蛋白酶体的活性（Wicht等，2020）。然而，使用蛋白酶体抑制剂（例如环氧素）会增加抗性和敏感寄生虫中的青蒿素活性（Bozdech等，2015）。在该帐户中，泛素 - 蛋白酶体途径（UPP）的不同部分的突变可能会影响阿甘辛蛋白的反应（Bridgford等，2018）。最近的研究表明，19S和20S的蛋白酶体亚基的突变敏化K13 C580Y寄生虫，这是基于RSA的更大湄公河区域中最普遍的青蒿素耐药性突变，基于RSA（Rosenthal和Ng，2021; Rossenthal和Ng，20223）。此外，在编码非素化酶UBP-1的基因中的两个突变在抗甲半氨着这甲蛋白蛋白的抗chabaudi P. chabaudi寄生虫中被鉴定出来，并且证明它们可以介导恶性疟原虫中的艺术耐药性（Cravo，2022222）。后者负责底物的识别，去泛素化，展开和易位。泛素 - 蛋白酶体系统对于真核细胞至关重要，因为它负责蛋白质的降解或回收利用，侵蚀了几个细胞过程，包括细胞周期，转录调节，细胞应激反应，信号转导，信号转导，和细胞曲折（Wang et al。，2015年）。这种蛋白质调节对于在两个宿主之间的生命周期进程中发生的疟疾寄生虫经历的快速转化至关重要，尤其是在复制率高的阶段（Krishnan和Williamson，2018年）。UPP涉及一种称为泛素化的蛋白质后修饰过程，该过程将多泛素链连接到随后由26S蛋白酶体识别的蛋白质上。如果蛋白质被蛋白质组恢复或降解，则泛素化定义的类型（Aminake等，2012; Wang等，2015）。26S蛋白酶体是一种枪管形的多亚基蛋白酶复合物，分为20S核心颗粒（CP）和19S调节粒子（RP）。20S核心通过肽基戊酰基肽水解（PGDH）（caspase样），类似胰蛋白酶样和类似chymotrypsin的活性负责蛋白水解，分别遇到了三种B-亚基（B1，B2和B5）（分别为Wang et al。，2015年）。这些催化活性的亚基分别使用N末端苏氨酸作为酸性，胰蛋白酶和疏水残基的羧基末端后的亲核试剂和裂解。这些活动站点
