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新一代基因疗法是湿性 AMD 治疗的未来
摘要：老年性黄斑变性 (AMD) 是一种眼部疾病，是西方世界最常见的视力丧失原因。在晚期阶段，AMD 临床上可分为干性和湿性两种类型，但只有湿性 AMD 可治愈。然而，基于反复注射血管内皮生长因子 A (VEGFA) 拮抗剂的治疗最多只能阻止病情进展并防止或延缓视力丧失，但无法改善视觉功能障碍。此外，这对患者来说是一个严重的精神和经济负担，并且可能与一些并发症有关。最近首次成功进行玻璃体内基因治疗 ADVM-022，该治疗在一次注射后使视网膜细胞转化为持续产生 VEGF 拮抗剂阿柏西普，为湿性 AMD 治疗开辟了革命性的前景。迄今为止，在其他正在进行的临床试验中获得的有希望的结果也支持这一观点。在本篇叙述/假设综述中，我们介绍了湿性 AMD 发病机制和治疗的基本信息、视网膜疾病基因治疗的概念、已完成和正在进行的湿性 AMD 基因治疗临床试验的最新证据，以及“一次性”治疗湿性 AMD 以取代终身注射的临床进展前景。针对 VEGFA 基因的基因编辑也被提出作为另一种改善湿性 AMD 管理的基因治疗策略。
Cacna1dIle772Met/+ 小鼠中的伊拉地平治疗......
引言高血压影响着大约三分之一的成年人口(1)，是世界范围内发病率和死亡率的主要原因(2)。大多数病例都是原发性的。大约10%的患者被发现患有致病的潜在疾病(继发性高血压)。原发性醛固酮增多症(PA)，即肾上腺类固醇激素醛固酮的过量产生，是继发性高血压最常见的原因。PA影响着全世界至少5000万人(3)，但最近的研究发现，在>10%的正常血压个体和>20%的高血压患者(4)中有部分自主性醛固酮生成。PA可由产生醛固酮的腺瘤(良性肿瘤)、多发性产生醛固酮的微结节(较小的病变)或肾上腺弥漫性增生(5)引起。健康人也会出现产生醛固酮的微结节(6)。超过 95% 的醛固酮腺瘤和 60%–80% 的无腺瘤 PA 患者微结节携带已知疾病基因的体细胞突变 (7) 。2013 年，我们和其他研究人员发现 CACNA1D 基因中的杂合体细胞功能获得性突变，该基因编码电压门控 L 型钙通道 Ca V 1.3，是醛固酮腺瘤的原因 (8, 9) 。这些突变占近期欧洲血统个体肿瘤的 ~20%、近期非洲血统个体肿瘤的 ~40% 和亚洲血统个体肿瘤的 ~15%。由于未知原因，它们在男性中比在女性中更为普遍 (10) 。CACNA1D 是最常见的
用于发现药物靶点的知识图谱增强张量分解模型
药物发现和开发过程漫长而昂贵，平均每种药物花费超过 10 亿美元，耗时 10 至 15 年。为了减少整个过程中的高损耗，近十年来，人们对将机器学习方法应用于药物发现和开发的各个阶段的兴趣日益浓厚，尤其是在最早的阶段——识别可用药的疾病基因。在本文中，我们开发了一种新的张量分解模型来预测治疗疾病的潜在药物靶标（基因或蛋白质）。我们使用从 Open Targets 和 PharmaProjects 数据库中提取的数据，创建了一个三维数据张量，包含 1,048 个基因靶标、860 种疾病和 230,011 个证据属性以及将它们联系起来的临床结果。我们利用从面向药物发现的知识图谱中学习到的基因靶标表示丰富了数据，并应用我们提出的方法来预测未知基因靶标和疾病对的临床结果。我们设计了三种评估策略来衡量预测性能，并对几种常用的机器学习分类器以及贝叶斯矩阵和张量分解方法进行了基准测试。结果表明，结合知识图谱嵌入可显著提高预测准确性，并且训练张量分解和密集神经网络的效果优于所有其他基线。总之，我们的框架结合了两种积极研究的机器学习方法来识别疾病目标，即张量分解和知识图谱表示学习，这可能是进一步探索数据驱动药物发现的有希望的途径。
遗传性心血管疾病的基因检测。
引言在过去的30年中，人类遗传学取得了重大进步。繁琐的连锁分析研究在70年代导致认识到80年代中期的基因基因[1]。然后在1990年代和2000年代初，我们目睹了引起疾病基因的发现。在1990年，MYH7（所有基因的全名均在补充材料中给出，表S1）成为第一个因引起超营养性心肌病（HCM）[2]而闻名的基因[2]，在次年，FBN1成为了首个已知的基因，负责主动脉瘤形成[3]。有关直接参与长QT综合征（LQT），Brugada综合征（BRS），扩张心肌病（DCM）和心律失常右心肌病（ARVC）的基因的信息，分别于1995年，1995年，1995年，1998年，1999年，1999年和2000年出版[4-7]。随着下一代测序（NGS）的出现，今天，我们已经有100多个已建立的基因与遗传性心脏疾病具有确定性或强大的关联，数百种正在研究[8]。这改善了我们对病理机制的理解，并允许发现基因特异性疗法[9]并识别新的心血管表型[10]。大多数心脏病均以常染色体显性（AD）方式遗传，并有资格获得心肌病（CMP），心律不齐，主动脉症，脂质疾病和先天性心脏缺陷（CHD）。这些条件经常具有重叠的表型，即使在一个家族中也可能会有所不同，因为相同的致病性（P）/可能致病性（LP）变体的效果
miRNA- ...
背景：金蛋白颗粒是由多种草药组成的广泛使用的中药混合物之一，用于治疗呼吸系统疾病。其治疗作用的机制仍然晦涩难懂。这项研究的目的是使用网络药理学方法来鉴定Jingyin颗粒的主要活性成分针对CoVID-19靶标的，并探索其治疗机制。材料和方法：在这项研究中，通过使用传统的中药系统药理学数据库和中药综合数据库来评估金蛋白颗粒的成分，并使用SWISSTARGTARGET PREDICTIC PADICTICT数据库确定了潜在基因靶标和成分之间的相互作用。同时，通过在线Mendelian继承在MAN数据库，DISGENET数据库和GeneCards数据库中通过在线Mendelian继承确定了可能的有效目标。此外，通过基因富集分析和基因和基因组途径分析的京都百科全书来鉴定功能，成分和途径。蛋白质相互作用，成分目标网络已建立。结果：我们的发现表明，若林颗粒的许多成分可以用88个靶基因在Covid-19上起作用。进行富集分析，KEGG途径分析和蛋白质 - 蛋白质相互作用网络表明，这些靶标与免疫功能的调节相关，直接靶向疾病基因。结论：黄蛋白颗粒可用于发挥系统性的药理作用。黄蛋白颗粒可以直接靶向主要基因，还可以调节免疫系统，充当倾斜的疾病治疗。
细胞类型注释盛会——公共科学论坛的复兴
研究导致人类疾病的基因功能的一个重要方法是利用模型生物的实验机会。由于人类个人基因组学的革命，人类疾病基因正在迅速被识别。但功能研究落后于这些识别。这种功能研究最好在那些能够有效验证和分析潜在发育、细胞和分子机制的模型生物中进行。这样的研究可以产生预测疾病模型来测试治疗方案。基因并不是孤立地发挥作用的——它们在空间和时间上以多个嵌套级别分组，最突出的功能单位是细胞。在细胞水平上观察生物系统提供了前所未有的机会来定义基因在各种生理环境中的功能模块性和组合相互作用。细胞类型是高度保守的，因此许多这些环境在进化中是保守的，从而为正常功能提供了基线；偏差将产生对畸形和疾病的新见解。人类细胞图谱已经在顺利进行中（Regev 等人，2017），显然是这一新兴单细胞视角的核心。然而，即使只关注正常个体的自然细胞状态，将最大限度局限于人类的努力也将受到伦理、技术和实践方面的严重限制。疾病和发育缺陷的研究对于人类的绝大多数情况来说都是遥不可及的，因此必须在模型生物中进行
诊断基因组测序可提高诊断产量
抽象目的基因组测序（GS）有望减少罕见疾病遗传学的诊断差距。我们旨在评估基于基因组分析的可扩展框架“超越外显子”的遗传性视网膜变性患者（IRD）或遗传性神经病变（ION）。方法在常规诊断中使用IRD/ION的1000个探针上进行无PCR的短读GS。互补的全血RNA测序（RNA-Seq）是在74例患者中进行的。为结构变体（SV）调用和组合RNA/DNA变异解释优化了开源生物信息学分析管道。结果在57.4％的病例中确定了明确的遗传诊断。对于另外16.7％，在已知的IRD/离子基因中鉴定出了不确定意义的变异，而潜在的遗传原因在25.9％中仍未解决。svs或非编码基因组区域的变化占观察到的变体的12.7％。RNA-seq研究支持了两个不清楚的变体的分类。结论GS在临床实践中是可行的，并可靠地识别了很大一部分个体中的因果变异。gs将诊断产率扩展到罕见的非编码变体，并可以精确确定SV。RNA-Seq的附加诊断值受到血液中主要IRD疾病基因的低表达水平的限制。
基因疗法的首次临床试验结果（GNT0004）针对国际肌科发表的Duchenne肌肉营养不良症2024国会
大约gnt0004 GNT0004产品是基于AAV8（腺相关病毒）基于载体的基因疗法，该基因疗法含有编码DMD基因（HMD1）的缩短但功能性的版本，该基因（HMD1）编码了育肥蛋白，蛋白质缺乏蛋白质，患有Duchenne肌肉发育不良的人缺乏。HMD1转基因由SPC5.11启动子驱动，该启动子在骨骼肌和心脏肌肉等关键组织中表达。gnt0004通过一次静脉注射来给药。它是由Genethon与Dickson教授（伦敦大学，皇家Holloway）和Myology研究所（巴黎）合作开发的。关于Duchenne肌肉营养不良的Duchenne肌营养不良症是一种罕见，进行的，遗传性的神经肌肉疾病，影响体内所有肌肉，影响5,000名男孩中的1个。是由于负责产生肌营养不良蛋白的基因异常，这是肌肉纤维膜及其代谢的稳定性的必不可少的蛋白质。缺乏肌营养物会导致骨骼和心脏肌肉的进行性变性，步行和呼吸能力的丧失和20至40岁之间的心肌病和死亡。关于Genethon是稀有疾病基因疗法的开发和开发的先驱，Genethon是AFM-Telethon建立的非盈利实验室。Généthon贡献给脊柱肌肉萎缩的第一种基因疗法已获得了产品许可。拥有200多名科学家和专业员工，Genethon正在追求开发创新疗法，以改变患有罕见遗传疾病的患者的生活。源自Genethon的研发或合作的13种产品正在肝脏，血液，免疫系统，肌肉和眼睛的疾病中进行临床试验。其他七个产品可能会在未来五年内进入临床试验。
提高基因组技术和临床意识会加速发现与疾病相关的串联重复序列
破译非编码基因组的调节功能是现代生物学的巨大挑战。模型物种长期以来一直处于生物发现和生物医学创新的最前沿，但是我们对顺式调节逻辑的了解仍然不完整（Manolio等人。2017）。许多重要的问题 - 主要：我们应该如何以组织特异性的方式变异蝇剂以改变其活性？哪些小鼠疾病基因的调节变体功能性？我们如何预测地编辑ge-Nome来有效指导实验？回答这些问题需要解释任何基因组变体的特定效应，包括对染色质状态，组蛋白修饰和转录因子（TFS）的结合的变化。在整个基因组变异范围内应对这一挑战需要从实验研究（例如CHIP-SEQ数据）中概括以了解调控代码，从而可以预测任何基因组变体的效果。这些影响必须在特定的文本中预测，包括发育阶段，细胞和组织类型以及药物治疗。模型生物的现有方法未达到这个目标。一种常见的方法是扫描具有位置重量矩阵的高度保守的结合位点。然而，这种主题的上下文信息有限，并且未能考虑经常描绘组蛋白标记或征用访问性的多个相互作用因素（Zhou and Troyanskaya 2015; Wagih等>2018）。2015; Avsec等。2021）。相反，基于序列的深度学习模型已成功地用于人类基因组学中，以从大规模测序数据中学习这种特定于文本的顺式调节代码，而无需使用手工设计的功能。特别是，这些模型中使用的许多连续的卷积层使它们可以学习相对复杂的主题，我们认为它们之间的相互作用（Lecun等人。这种灵活性，结合了允许这些模型的效率
评估 CRISPR/Cas9 基因组编辑对小麦病原菌 Parastagonspora nodorum 的功效
摘要背景：基因组编辑工具 CRISPR/Cas9 提供了一种产生靶向突变的有效方法，彻底改变了基因操作。该技术利用 Cas9 内切酶和向导 RNA (sgRNA)，它们相互作用形成 Cas9-sgRNA 复合物，通过引入双链 DNA 断裂来启动基因编辑。我们测试了 CRISPR/Cas9 方法作为促进小麦致病真菌 Parastagonospora nodorum 中各种反向遗传方法的有效性。结果：用 Cas9 蛋白和 sgRNA 转化 Parastagonospora nodorum 原生质体，以 Tox3 效应基因为靶点的预组装核糖核蛋白 (RNP) 复合物的形式转化。随后对 P. nodorum 转化子的筛选表明，筛选出的突变体 100% 被编辑。我们进一步测试了 RNP 复合物与含有 1 kb 同源侧翼 DNA 的 Tox3 -同源定向修复盒共转化时的功效。随后对所得转化子进行筛选，结果显示同源重组效率超过 70%。使用含有 50 bp 微同源侧翼的可选择标记的 Tox3 -同源定向修复盒进一步转化也实现了 25% 的同源重组效率。这些同源定向修复方法的成功表明 CRISPR/Cas9 适用于其他体内 DNA 操作方法，例如插入 DNA 和产生点突变。结论：这些数据突出了 CRISPR/Cas9 在加速 Parastagonospora nodorum 中无转基因基因敲除以及促进其他基因操作方法方面的巨大潜力。使用这些工具将大大减少评估疾病基因需求和进行功能研究以确定其作用所需的时间。关键词：CRISPR/Cas9、基因编辑、核糖核蛋白复合物、Parastagonospora nodorum