XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System疾病相关
SNP-CRISPR：用于 SNP 特异性基因组编辑的网络工具
摘要 CRISPR-Cas9 是一种强大的基因组编辑技术，其中单个向导 RNA (sgRNA) 赋予靶位点特异性以实现 Cas9 介导的基因组编辑。已经基于人类和模型生物的参考基因组开发了大量 sgRNA 设计工具。然而，现有资源并不是最佳的，因为靶向区域内的基因突变或单核苷酸多态性 (SNP) 会干扰向导-靶互补性，从而影响基于 CRISPR 的方法的效率。为了便于识别 (1) 非参考基因组中的 sgRNA、(2) 不同遗传背景下的 sgRNA 或 (3) 针对含 SNP 的等位基因的特定靶向，例如疾病相关突变，我们开发了一个网络工具 SNP-CRISPR ( https://www.fl yrnai.org/tools/snp_crispr/ )。 SNP-CRISPR 可用于根据公共变异数据集或用户识别的变异设计 sgRNA。此外，该工具还计算针对变异和参考的 sgRNA 设计的效率和特异性得分。此外，SNP-CRISPR 提供了上传多个 SNP 的选项，并使用单个 sgRNA 设计同时针对一个或多个附近的碱基变化。鉴于这些功能，SNP-CRISPR 在模型系统中以及用于疾病相关变异校正的 sgRNA 设计中具有广泛的潜在研究应用。
卵母细胞核移植后的线粒体遗传漂变
摘要：线粒体是一种产生能量的细胞内细胞器，含有线粒体 DNA (mtDNA) 形式的自身遗传物质，mtDNA 编码对线粒体功能至关重要的蛋白质和 RNA。一些 mtDNA 突变可导致线粒体相关疾病。线粒体疾病是一组无法治愈的异质性遗传疾病，其中突变的 mtDNA 通过母体卵细胞质从母亲传递给后代。线粒体置换 (MR) 是一种基因组转移技术，其中携带疾病相关突变的 mtDNA 被假定无病的 mtDNA 取代。这种疗法旨在防止已知致病的线粒体传给下一代。这里介绍了通过基因组编辑专门去除或编辑 mtDNA 疾病相关突变的概念证明。尽管在核移植过程中引入人类卵母细胞的线粒体 DNA 携带量很低，但线粒体 DNA 异质体的安全性仍然令人担忧。对于供体-受体线粒体 DNA 错配 (mtDNA-mtDNA)、受体 nDNA 与供体 mtDNA 混合导致的线粒体 DNA-核 DNA (nDNA) 错配以及线粒体 DNA 复制分离，尤其如此。这些情况可能导致线粒体 DNA 遗传漂变和回复到原始基因型。在这篇综述中，我们讨论了有关通过核移植预防线粒体疾病遗传的当前知识状态。
人类疾病酵母模型中磷光酶缺乏症的进化营救
摘要糖基化（CDG）的人类先天性疾病的最常见原因是磷光合酶基因PMM2中的突变，它影响蛋白质N-连接的糖基化。酵母基因SEC53编码人类PMM2的同源物。我们进化了384个酵母，载有两个与人疾病相关的等位基因之一，SEC53-V238M和SEC53 -F126L或野生型SEC53。我们发现，1000代后，大多数种群弥补了与Sec53人疾病相关等位基因相关的慢增长表型。通过全基因组测序，我们确定了补偿性突变，包括已知的SEC53遗传相互作用。我们观察到其他基因的补偿性突变富集，其人类同源物与1型CDG相关，包括PGM1，该基因编码酵母中磷酸葡萄糖核酶的少量同工型。通过遗传重建，我们表明进化的PGM1突变是主要的，并且是特异性的遗传相互作用者，可恢复具有Sec53 -V238m等位基因的蛋白质糖基化和酵母的生长。最后，我们表征了纯化的PGM1突变蛋白的酶活性。我们发现，PGM1活性的减少（而不是消除）最好地补偿了与Sec53 -V238M等位基因相关的有害表型。广义，我们的结果证明了实验进化的力量，作为识别补偿与人类疾病相关等位基因的基因和途径的工具。
评估人体组织单细胞 RNA 测序对药物靶标验证的影响
虽然使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 来了解靶标生物学已得到充分证实，但其在提高治疗靶标临床成功率方面的预测作用仍未得到充分探索。受先前关于遗传证据与临床成功之间关联的研究的启发，我们使用已知药物靶标基因的回顾性分析从 scRNA-seq 数据中识别靶标临床成功的潜在预测因子。我们研究了成功的药物靶标是否与疾病相关组织中的细胞类型特异性表达（细胞类型特异性）有关，以及与健康对照相比疾病患者中的细胞类型特异性过度表达（疾病细胞特异性）有关。通过分析疾病和组织的 scRNA-seq 数据，我们发现细胞类型和疾病细胞特异性都是进入临床开发的靶标中富集的特征，并且疾病相关组织中的细胞类型特异性可以可靠地预测靶标从 I 期到 II 期的进展。虽然 scRNA-seq 分析确定了比直接遗传证据更大且互补的靶标空间，但它与特异性和药物批准的关联似乎不太明确。我们讨论了如何进一步扩展和协调单细胞数据集、在目标发现中更复杂地整合这些数据、以及改进跟踪临床试验结果的方法，以增强我们在未来利用 scRNA-seq 洞察力进行药物开发的能力。
不完美引导 RNA (igRNA) 使 CRISPR 单...
CRISPR 碱基编辑技术倾向于编辑目标区域中的多个碱基，这限制了精确恢复疾病相关的单核苷酸多态性 (SNP)。我们设计了一种不完美 gRNA (igRNA) 编辑方法，该方法利用具有一个或多个与目标基因座不互补的碱基的 gRNA 来引导碱基编辑生成单碱基编辑产物。碱基编辑实验表明，与正常 gRNA 编辑相比，使用 CBE 的 igRNA 编辑大大增加了单碱基编辑分数，并且编辑效率更高。使用腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 也获得了类似的结果。在 DNMT3B、NSD1、PSMB2、VIATA hs267 和 ANO5 等基因座上，实现了近乎完美的单碱基编辑。通常，可以使用简单的协议从一组少数 igRNA 中选择具有良好单碱基编辑效率的 igRNA。作为概念验证，本研究使用 igRNA 构建了导致原发性高草酸尿症的疾病相关 SNP 细胞系。这项工作提供了一种使用 ABE 和 CBE 实现单碱基碱基编辑的简单策略，并克服了限制碱基编辑器用于治疗 SNP 相关疾病或创建携带疾病相关 SNP 的细胞系和动物模型的关键障碍。
我应该服用多少 Pro-Cal 粉末？
Pro-Cal 粉末是一种粉末状、味道中性的口服营养补充剂，可以添加到各种食物和饮料中以增加其能量（卡路里）和蛋白质含量。为什么要使用 Pro-Cal 粉末？Pro-Cal 粉末可用于在生病时、食欲不振或体重意外减轻时提供额外的能量（卡路里）和蛋白质。它用于疾病相关营养不良的饮食管理。如何使用 Pro-Cal 粉末？本传单提供了有关如何将 Pro-Cal 粉末与日常食物和饮料一起使用的提示。每个提示使用 1-2 袋或勺 Pro-Cal 粉末。
整个基因组测序（WGS）
b ioinformitic c of a nalysis WGS报告包括：•质量控制和测序指标（FASTQC）•过滤以关注变体•全面识别更改，包括单核苷酸变化（SNV）（SNV），插入和缺失（INDELS）（INDELS）（INDELS）•与种类和躯体变异的工作相关的变化范围•分离的变异范围•分离的变化范围•均分离范围，以•分离范围。在遗传或疾病相关样品之间进行比较，以鉴定基因和途径中的共享或新颖变异•其他分析可以评估变异的潜力改变蛋白质结构，功能，动力学或表达
癌症耐药性：机制和模型
使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术将关键突变引入疾病相关细胞系。这些新型细胞系克服了使用传统渐进式药物选择方法开发的耐药癌症模型的几个缺点。这些缺点包括细胞系异质性、相关基因型的不稳定性、需要持续的药物压力来维持细胞系，以及缺乏对新开发的疗法的获得性耐药模型。获得性耐药的一个显著例子是黑色素瘤患者对 BRAF 抑制剂治疗产生耐药性。ATCC 科学家使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术将与获得性 BRAF 抑制剂耐药性相关的特定点突变直接引入
lyvenetor_protocol.pdf
资格：患者必须具有：复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞淋巴瘤，有或没有17p染色体缺失，他们至少接受过一种先前治疗的治疗，并且需要全身治疗的症状性疾病。注意：如果患者对Lyvenetor进行了回应并完成了2年的Lyvenetor，则可以重新治疗Lyvenetor，并至少有12个月的无进展时间间隔（缓解）。目前接受和反应Venetoclax单一疗法（Ulyveneto）的患者，但没有达到适当的反应，可能会切换到Lyvenetor。Venetoclax治疗自添加利妥昔单抗的最多2年。EXCLUSION : Patients must not have: Refractory disease to anti-CD20 therapy, defined as progression on or within 6 months of completion of any riTUXimab or oBINutuzumab containing chemotherapy, Inadequate renal function (creatinine clearance less than 30 mL/min per Cockcroft-Gault formula) *, or Taken strong CYP3A4 inhibitors within 7 days prior to initiation and during在临床试验中，Venetoclax *的剂量升级阶段，对CRCL≥50mL/min的患者进行了Venetoclax。加拿大产品专着将此阈值降低至≥30ml/min，并提到CRCL <80 mL/min可能有肿瘤裂解综合征（TLS）的风险增加。注意：血小板计数小于30 x 10 9 /l，除非疾病相关绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1.0 x 10 9 /L，除非与疾病相关。考虑给出filgrastim。胆红素大于正常（ULN）的3 x上极限AST和ALT大于正常（ULN）的3 x上限主动和不受控制的自身免疫性细胞质
C1-撒酯酶抑制剂缺乏症的长期结局
AR的诊断通常是基于与致病过敏原相关的症状史以及通过皮肤刺测试（SPT）或血清特异性IGE（SIGE）评估的毒害过敏原敏感的症状史进行的。4,5但是，SPT或SIGE检测到Aeroallergen的阳性发现可能并不总是与临床过敏性疾病相关。 6最近的一项研究发现，有42％的SPT结果患者没有与测试过敏原相关的过敏性症状。 7鼻挑衅测试（NPT）是用于确认负责AR症状的过敏原的标准方法。 但是，NPT并未在临床实践中常规使用，因为它们耗时并且需要患者合作，尤其是儿童可能无法提供的患者合作。 房屋尘螨（HDM）是南亚国家（包括泰国）的鼻炎患者，最常见的是表现出敏感性。 8当前的研究旨在根据HDM NPT结果确定HDM SPT平均WHEAL直径（MWD）和SIGE水平的临界值。4,5但是，SPT或SIGE检测到Aeroallergen的阳性发现可能并不总是与临床过敏性疾病相关。6最近的一项研究发现，有42％的SPT结果患者没有与测试过敏原相关的过敏性症状。7鼻挑衅测试（NPT）是用于确认负责AR症状的过敏原的标准方法。但是，NPT并未在临床实践中常规使用，因为它们耗时并且需要患者合作，尤其是儿童可能无法提供的患者合作。房屋尘螨（HDM）是南亚国家（包括泰国）的鼻炎患者，最常见的是表现出敏感性。8当前的研究旨在根据HDM NPT结果确定HDM SPT平均WHEAL直径（MWD）和SIGE水平的临界值。