背景:PI3K途径激活是前列腺癌的常见和早期事件,来自PTEN中功能突变的丧失或在PIK3CA或AKT中激活突变,导致组成型激活,诱导生长因子受体受体激酶EPHB4及其配体Ephrin-B2。我们假设诱导EPHB4是肿瘤启动所需的早期事件。其次,我们假设当前列腺癌独立于雄激素时,EPHB4仍然相关。方法:前列腺上皮中有条件PTEN缺失的遗传小鼠模型诱导所有小鼠的肿瘤。我们针对EPHB4野生型测试了该模型,并在前列腺上皮中删除。这使我们能够测试其在肿瘤开始中的作用。我们还通过使用诱饵可溶性EPHB4来阻断由Ephb4-磷蛋白-B2相互作用引起的双向信号传导测试了正交方法。EPHB4-磷蛋白-B2在雄激素剥夺小鼠中的作用在难治性癌症模型中的作用进行了测试。结果:PTEN缺失在前列腺癌中诱导Ephb4和Ephrin-B2,当在同一前列腺上皮细胞中删除EPHB4时,它大大降低了。SEPHB4-ALB融合蛋白具有改进的药代动力学类似地抑制了肿瘤的形成,从而确立了在肿瘤启动中的作用。sephb4-alb保留了抗Cantatration抗抑制雄激素独立前列腺癌的效率。因此,我们已经观察到,在PTEN NULL小鼠中启动前列腺癌需要诱导EPHB4,并且在雄激素剥夺中需要从EPHB4下游的信号传导,从而需要抑制前列腺癌。EPHB4途径的药理抑制作用再现了结果。 靶向EPHB4应在前列腺癌中进行测试,尤其是那些对雄激素剥夺疗法有抵抗力的人。 结论:ephb4和ephrin-b2受体配体对PTEN null前列腺癌被诱导,这显着促进了肿瘤起始。 其次,即使在雄激素剥夺中,EPHB4-磷蛋白-B2途径也会继续促进肿瘤进展,从而激素难治性肿瘤。 EPHB4-磷蛋白-B2可能是精密药物的候选者,具有基于生物标志物的患者选择,没有和不同时护理标准。EPHB4途径的药理抑制作用再现了结果。靶向EPHB4应在前列腺癌中进行测试,尤其是那些对雄激素剥夺疗法有抵抗力的人。结论:ephb4和ephrin-b2受体配体对PTEN null前列腺癌被诱导,这显着促进了肿瘤起始。其次,即使在雄激素剥夺中,EPHB4-磷蛋白-B2途径也会继续促进肿瘤进展,从而激素难治性肿瘤。EPHB4-磷蛋白-B2可能是精密药物的候选者,具有基于生物标志物的患者选择,没有和不同时护理标准。
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1哥伦比亚大学欧文大学系统生物学系,美国纽约,美国2耶鲁癌症生物学研究所,耶鲁大学,西黑文,美国康涅狄格州西黑文,美国3现在的地址:美国纽约州塔里敦,美国4 J.P. Sulzberger哥伦比亚哥伦比亚哥伦比亚哥伦比亚哥伦比亚大学Irving Medical Scoriest,New York ny ny ny ny trokinia ny ne n Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y YE,美国4 J.P.美国纽约州6耶鲁大学医学院,美国康涅狄格州纽黑文市药理学系7哥伦比亚大学欧文大学医学中心,纽约,纽约,纽约,美国8赫伯特·欧文·欧文综合癌症中心,哥伦比亚大学欧文大学纽约,纽约,纽约,纽约州,美国9号,美国9号哥伦比亚分子生物学,哥伦比亚大学医学中心。哥伦比亚大学欧文医学中心,纽约,美国纽约†同等贡献
核衣壳蛋白 QIGYYRRATRRIRGG HLA-DRB1*11:01 IGYYRRATRRRGGD HLA-DRB1*11:01 GYYRRATRRRIGGDG HLA-DRB1*11:01 TPSTWLTYTGAIKL HLA-DRB1*07:01 DQIGYYRRATRRIRG HLA-DRB1*11:01 PQIAQFAPSASAFFG HLA-DRB1*09:01 WPQIAQFAPSASAFF HLA-DRB1*09:01 QIAQFAPSASAFFGM HLA-DRB1*09:01 IAQFAPSASAFFGMS HLA-DRB1*09:01 AALALLLLDRLNQLE HLA-DRB4*01:01,HLA-DPA1 03:01/DPB1*04, HLA-DRB3*01:0, HLA-DRB1*13:02, HLA-DRB1*11:0, HLA-DRB1*04:04, HLA-DRB1*01:01, HLA-DRB1*04, HLA-DPA1*02:01/DPB1*01:01, HLA-DPA1*01:03/DPB1*02:01, HLA-DRB1*04:05, HLA-DRB1*03:01, HLA-DRB1*08:02, HLA-DRB1*15:01, HLA DQA1*01:01/DQB1*05:01 ALALLLLDRLNQLES HLA-DRB4*01:01, HLA-DPA1*03:01/DPB1*04:02, HLA-DRB3*01:01、HLA-DRB1*13:02、HLA-DRB1*11:01、HLA-DRB1*04:04、HLA-DRB1*04:01、HLA-DRB1*01:01、HLA-DRB1*03:01、HLA-DRB1*04:05、HLA-DPA1*02:01/DPB1*01:01、HLA-DPA1*01:03/DPB1*02:01、HLA-DRB1*08:02、HLA-DRB1*15:01、HLA-DQA1*01:01/DQB1*05:01 PRWYFYYLGTGPEAG HLA-DRB1*07:01 RWYFYYLGTGPEAGL HLA-DRB1*01:01尖峰糖蛋白 AAEIRASANLAATKM HLA-DQA1*05:01/DQB1*03:01 NAQALNTLVKQLSSN HLA-DRB1*11:01 EVFNATRFASVYAWN HLA-DPB1*02:01、HLA DPB1*04:02、HLA-DPB1*05:01、 HLA-DQA1*01:02、HLA-DQA1*05:01、HLA-DQB1*03:01、HLA-DQB1*06:02、HLA-DRB1*01:01、HLA-DRB1*04:04、HLA-DRB1*04:05、HLA-DRB1*07:01、 HLA-DRB1*08:02、HLA-DRB1*09:01、 HLA-DRB1*11:01, HLA-DRB1*15:01, HLA-DPA1*03:01, HLA-DPB1*01:01, HLA-DPA1*01:03, HLA-DPA1*02:01 VFRSSVLHSTQDLFL HLA-DRB1*07:01, HLA-DRB1*01:01, HLA-DRB1*09:01, HLA-DRB1*04:05, HLA-DRB1*04:01, HLA-DRB1*03:01, HLA-DQA1*01:02/DQB1*06:02, HLA-DPA1*03:01/DPB1*04:02, HLA-DRB1*13:02, HLA-DPA1*02:01/DPB1*01:01、HLA-DRB4*01:01、HLA-DQA1*05:01/DQB1*02:01、HLA-DRB1*04:04、HLA- DPA1*01:03/DPB1*02:01、HLA-DQA1*05:01/DQB1*03:01 等位基因 HLA-DRB3*01:01、HLA-DRB4*01:01、HLA-DRB5*01:01 不可用,因此未将其纳入计算。