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癌症中的蛋白质磷酸化：揭开信号通路
发现蛋白激酶在癌症形成和进展中发挥关键作用的发现引发了人们的极大兴趣，并激发了人们对开发有针对性治疗的信号通路的强烈研究，并鉴定了预后和预测性生物标志物。尽管大多数努力都集中在酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）和酪氨酸激酶受体（RTK）的靶向抗体，但也针对丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白质磷酸酶。不幸的是，抑制剂通常缺乏特定的牙齿，并影响各种激酶。此外，经过治疗的肿瘤获得耐药性和复发性，需要二线治疗。随着精确医学的出现，很明显，网络比单个蛋白质和基因更强大。药物开发正在转向动态信号网络靶向。在后基因组时代，翻译后的修饰，例如蛋白质磷酸化及其如何影响活动或网络结构的理解仍然很差。本期专门针对癌症中蛋白质磷酸化途径的揭示的特刊，其中包括来自全球七个以上国家的80多名科学家的七篇评论文章和六篇原始研究论文。两个审查手稿提供了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PKD和PKCθ的概述。Zhang等。 [1]讨论在二酰基甘油第二信号信号网络中运行的蛋白激酶D 1、2和3（PKD）家族成员，影响了不同生物系统和疾病模型中多种基本细胞功能。 Nicolle等。Zhang等。[1]讨论在二酰基甘油第二信号信号网络中运行的蛋白激酶D 1、2和3（PKD）家族成员，影响了不同生物系统和疾病模型中多种基本细胞功能。Nicolle等。在许多人类疾病中发现了PKD同工型表达和活性的失调。本综述着重于与癌症相关的生物学过程（细胞增殖，生存，凋亡，粘附，EMT，迁移和入侵），对此，理解对于开发更安全，更有效的PKD靶向疗法至关重要。蛋白激酶C theta（PKCθ）属于一种新型的PKC亚家族，在免疫系统和各种疾病的病理中起作用。[2]将其审查集中在其在癌症中的新兴功能上。其表达增加会导致细胞增殖，迁移和侵袭，从而导致癌症的启动和恶性进展。在自身免疫性疾病的背景下，PKCθ抑制剂的最新发展可能会使PKCθ与PKCθ有关的癌症的出现有益。pKC被质膜中的脂质激活，并与聚集在表皮生长因子受体（EGFR）上的支架结合。Heckman等人在论文中使用不同的表位识别抗体。[3]证明了PKCε是在两个构象中发现的，其中活性形式定位在内体中，将囊泡运送到内吞回收室中，而灭活则抵消了此功能。另一种形式是可溶的，存在于富含肌动蛋白的结构上，并与囊泡松散结合。因此，活化的PKC持续使用EGFR，更有可能进入内吞回收室。pumilus（Binase）的细菌RNase对具有某些癌基因的肿瘤细胞具有细胞毒性作用。核糖核酸（RNase）的动物，真菌和细菌起源已被证明是开发新型抗癌药物的有前途的工具。在实验贡献中，Ulyanova等人。[4]旨在识别结构
tau磷酸化抑制通过FKBP8受体调制
这项研究探讨了使用理性行动理论（TRA）对学术研究人员接受AI写作工具的决定因素。通过对150名研究人员的横断面调查，检查了态度，主观规范和感知障碍对采用这些技术意图的障碍的影响。结构方程模型（SEM）用于评估测量和结构模型。发现有利态度和主观规范对使用AI写作工具的意图的积极影响。有趣的是，感知到的障碍并没有显着影响态度或进取，这表明在学术背景下，潜在的收益可能超过了AI写作工具采用的障碍。相反，感知的障碍不会直接影响态度和意图。TRA模型具有相当大的解释和预测能力，表明其在理解研究人员中采用AI写作工具方面的有效性。该研究在各个学科和职业阶段的各种样本提供了可能可以推广到类似学术环境的见解，尽管需要使用大型样本进行研究以确认更广泛的适用性。结果为工具开发人员，学术机构和发行商提供了实用的指导，旨在促进学术界负责和高效的AI写作工具使用。调查结果提出了诸如证明清晰的生产力提高，建立AI写作工具计划以及开发全面培训计划等策略，可以促进负责任的采用。着重于培养积极态度，利用社会影响力以及解决障碍的策略在促进采用方面特别有效。这项开创性的研究研究了研究人员使用技术接受模型对AI写作工具的接受，有助于理解专业背景下的技术采用，并强调特定因素在检查采用意图和行为中的重要性。
对分枝杆菌氧化磷酸化抑制剂的简单测定
氧化磷酸化，电子传输链（ETC）和三磷酸腺苷（ATP）合酶的联合活性已成为抗生素治疗感染毒成菌和相关病原体的抗生素的宝贵靶标。在氧化磷酸化中，ET等建立了跨膜电化学质子梯度，从而为ATP合成提供动力。通过基于荧光素酶的ATP合成或测量氧气消耗的检测来监测氧化磷酸化可能在技术上具有挑战性且昂贵。这些局限性降低了这些方法在表征分枝杆菌氧化磷酸化抑制剂的效用。在这里我们表明，基于荧光的倒膜囊泡酸化（IMV）可以检测和区分抑制ETC的抑制，抑制ATP合酶和非特异性膜解偶联。在该测定中，来自smegmatis的IMV通过ETC或ATP合酶的活性酸化，后者对遗传进行了修饰，以使其充当ATP驱动的质子泵。通过9-氨基-6-氯-2-甲氧基因氨酸的荧光监测酸化，该酸氧化含量会在酸化的IMV中积聚和淬灭。非特异性膜解耦合器可防止琥珀酸酯和ATP驱动的IMV酸化。相比之下，ETC复合物III 2 IV 2抑制剂TelaceBEC（Q203）可防止琥珀酸驱动的酸化，但不能防止ATP驱动的酸化和ATP合酶抑制剂bedaquiline防止ATP驱动的酸化，但不能防止ATP驱动的酸化，但不能防止琥珀酸助长驱动的酸化。我们使用该测定法表明，正如先前提出的那样，兰索拉唑硫化物是复合物III 2 IV 2的抑制剂，而硫代嗪则是非特定于分枝杆菌膜的抑制剂。总体而言，该测定是简单，低成本且可扩展的，这将使其可用于识别和表征新的分枝杆菌氧化磷酸化抑制剂。
NLGN4X的磷酸化调节自旋形成和突触功能
研究文章：新研究| NLGN4X的开发磷酸化调节了旋转生成和突触功能https://doi.org/10.1523/eneuro.0278-23.2025收到：2023年8月1日修订：2025年1月29日接受：2025年1月30日接受：2025年1月30日版权所有©2025 copyright©2025 Lehr等。这是根据Creative Commons Attribution 4.0国际许可条款分发的开放访问文章，只要将原始工作正确归因于任何媒介，它允许在任何媒介中进行无限制的使用，分发和复制。
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。
通过线性双磷酸化模糊软性最大聚合操作员
摘要：提高绿色供应链的有效性是最大程度地减少废物，优化资源使用并减少业务运营对环境影响的关键一步。为了实现这些目标，应在整个供应链中实施可持续实践。这样做，企业不仅可以提高环境绩效，而且可以降低成本，提高客户满意度并在市场上获得竞争优势。但是，由于存在竞争特征，不精确的信息以及缺乏知识，因此选择适当的绿色提供商是一个复杂且无法预测的决策问题。线性二磷酸化（LIDF）框架的主要目标是帮助决策者选择最佳的行动过程。本文介绍了几个新型聚合操作员（AOS），即线性双苯胺模糊软性最大含量平均值（LIDFSMA）和线性双苯胺模糊软性软体几何（LIDFSMG）操作员。然后通过一个简单的示例来证明所提出的方法的绿色供应商优化技术，该技术包含线性双磷灰石模糊含量，显示了该方法的实用性和适用性。总体而言，拟议的LIDF框架和AOS可以帮助决策者选择最合适的绿色提供商，从而提高绿色供应链的效率。
通过 C 端磷酸化解析蛋白磷酸酶 1 抑制的机制
磷蛋白磷酸酶-1 (PP1) 是调节磷酸丝氨酸 (pSer) 和磷酸苏氨酸 (pThr) 去磷酸化的关键因素，参与大量细胞信号通路。PP1 的异常活性与许多疾病有关，包括癌症和心力衰竭。除了调节蛋白控制活性的明确机制外，还已证实 PP1 C 端固有无序尾部中 Thr 残基的磷酸化 (p) 具有抑制功能。人们反复提出，细胞周期停滞的相关表型是由于 PP1 通过构象变化或底物竞争而自我抑制所致。在这里，我们使用由突变和蛋白质半合成产生的 PP1 变体来区分这些假设。我们的数据支持以下假设：pThr 通过介导蛋白质复合物形成而不是通过结构变化或底物竞争的直接机制发挥其抑制功能。
线粒体动力学和氧化磷酸化是癌症的关键靶点
人们早已认识到，癌细胞严重依赖于重新编程的代谢模式，这种模式可以实现强劲且异常高的细胞增殖水平。由于线粒体是细胞代谢活动的枢纽，因此有理由提出，这些细胞器内的途径可以形成靶标，这些靶标可以被操纵以损害癌细胞致病的能力。然而，线粒体具有高度多功能性，并且仍在揭示各种机制互连，以便在癌症治疗中充分发挥针对线粒体的潜力。在这里，我们旨在强调调节线粒体动力学以针对癌细胞中的关键代谢或凋亡途径的潜力。线粒体裂变和融合在不同癌症环境中发挥着不同的作用。针对介导线粒体动力学的因素可能与氧化磷酸化受损直接相关，氧化磷酸化对于维持癌细胞生长至关重要，也可以改变对化疗化合物的敏感性。这一领域仍然缺乏统一的模型，但进一步的研究将更全面地绘制潜在的分子机制，以便根据这些途径制定更合理的治疗策略。
人类细胞中的工程合成磷酸化信号网络
蛋白质磷酸化信号网络在细胞感知和对环境的反应方式中具有核心作用。我们设计了人工磷酸化网络，其中从模块化蛋白质结构域组装了可逆的酶促磷酸化循环，并将其连接在一起以创建人类细胞中的合成磷酸化电路。我们的设计方案启用了电路功能的模型引导调整以及建立各种网络连接的能力；可以将合成磷酸化电路耦合到上游细胞表面受体，以使细胞外配体的快速感知传感，并且下游连接可以调节基因表达。我们设计了基于细胞的细胞因子控制器，可以动态感知并抑制活化的T细胞。我们的工作引入了一种可推广的方法，该方法允许设计信号电路，以实现用户定义的感官和响应功能，以实现各种生物传感和治疗应用。c
MX2介导的对HIV-1的先天免疫受到丝氨酸磷酸化的调节
抗病毒细胞因子干扰素（IFN）激活IFN刺激基因（ISGS）的表达以建立抗病毒态。粘菌病毒抗性2（MX2/MXB）是一种ISG，它抑制了HIV-1的核进口并与病毒式衣壳和细胞核转运机械相互作用。我们将肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）亚基MyPT1和PPP1CB作为MX2的正常作用调节剂，与其N末端结构域（NTD）相互作用。我们证明了NTD在14、17和18的位置的丝氨酸磷酸化抑制了MX2抗病毒功能，可防止与HIV-1帽骨和核转运因子的相互作用，并由MLCP逆转。重要的是，NTD丝氨酸磷酸化还阻碍了MX2介导的细胞核货物进口的抑制作用。我们还发现，IFN治疗降低了这些丝氨酸处的磷酸化水平，并概述了稳态调节机制，其中通过磷酸化对MX2的抑制以及MLCP介导的去磷酸化的抑制作用，平衡MX2对MX2对正常细胞与HISATE免疫功能的有害作用平衡，与HIV-1抗HIV-1。