XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System磷酸化
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。
尿苷磷酸化酶1通过改变肺的免疫和细胞外基质景观来支持乳腺癌的转移
了解促进转移播种早期事件的机制是开发减少转移的治疗方法的关键，这是与癌症相关死亡的主要原因。使用全动物筛查在癌症的基因工程小鼠模型中，我们已经确定了与转移相关的循环代谢产物。具体来说，我们将嘧啶尿嘧啶作为突出的转移相关代谢物。尿嘧啶是由表达尿苷磷酸酶-1（UPP1）的中性粒细胞产生的，癌症中嗜中性粒细胞的特异性UPP1表达增加。改变的UPP1活性会影响中性粒细胞表面上的粘附分子的表达，从而导致嗜中性肺前肺中性粒细胞运动降低。此外，我们发现表达UPP1的中性粒细胞抑制T细胞增殖，UPP1产物尿嘧啶可以增加细胞外微环境中的纤连蛋白沉积。始终如一，具有乳腺肿瘤的小鼠中UPP1的敲除或抑制会增加T细胞的数量，并减少肺中的纤连蛋白含量，并降低发展肺转移的小鼠比例。这些数据表明UPP1在肺中影响中性粒细胞的行为和细胞外基质沉积，并表明该途径的药理靶向可能是减少转移的有效策略。
WD40重复蛋白的磷酸化对干旱胁迫下的Camellia Sinensis中的类黄酮生物合成负调节
类黄酮构成茶厂叶片（茶花）的主要营养素。迄今为止，尽管众所周知，干旱应力会对茶叶中类黄酮的生物合成产生负面影响，但这种现象背后的机制尚不清楚。在此，我们报告了一种蛋白质磷酸化机制，该机制对干旱条件下茶叶中类黄酮的生物合成负面调节。转录分析表明，类黄酮生物合成的基因表达下调以及CSMPK4A的上调编码叶片中丝裂原激活蛋白激酶的CSMPK4A。荧光素酶互补和酵母双杂交测定法表明，CSMPK4A与CSWD40相互作用。在体外，特异性蛋白质免疫和蛋白质质谱分析的磷酸化测定法表明CSWD40的SER-216，THR-221和SER-253是CSMPK4A的潜在磷酸化位点。此外，在干旱条件下，蛋白质免疫分析发现了茶叶中CSWD40的磷酸化水平升高。三个磷酸化位点的突变产生了去磷酸化的CSWD40 3A和磷酸化的CSWD40 3D变体，这些变体被引入拟南芥TTG1突变体中。代谢分析表明，TTG1中的花色蛋白蛋白和原蛋白素含量较低：CSWD40 3D
晚期胃肠道癌的甲基腺苷磷酸化酶基因组损失
摘要背景：癌症中最常见的零星纯合缺失之一是9p21损失，其中包括甲基硫酸盐基因氨基磷酸化酶（MTAP），CDKN2A和CDKN2B，并且与恶化的结构和免疫治疗疗法相关。mtap -loss是通过与MAT2A和PMRT5抑制剂的合成致死性来发展的药物靶标。这项研究的目的是研究晚期胃肠道（GI）肿瘤中MTAP-损失的患病率和基因组局势，并研究其作为预后生物标志物的作用。材料和方法：我们对包括5个GI癌的64 860个肿瘤进行了下一代测序以及比较基因组和临床分析。我们比较了一项回顾性研究，比较了gi癌患者的临床结果。结果：GI癌症中MTAP -loss的患病率为8.30％。mtap -loss在胰腺导管腺癌（PDAC）中最普遍，为21.7％，结直肠癌（CRC）为1.1％。mTAP -loss肿瘤更为普遍。在MTAP -loss肿瘤中观察到了潜在靶向基因组改变的患病率（ATM，BRAF，BRCA2，ERBB2，IDH1，PIK3CA和PTEN）的显着差异，并根据肿瘤类型而变化。mtap -loss PDAC，IHCC和CRC的患病率较低或肿瘤突变负担升高。结论：在GI癌中，MTAP -loss是9P21损失的一部分，总体患病率为8％。阳性PD -L1肿瘤细胞表达在MTAP -loss与MTAP -INTACT IHCC肿瘤（23.2％vs 31.2％，p = .017）中的频率较低。mtap -loss发生在22％的PDAC，15％的IHCC，8.7％的胃食管腺癌，2.4％的肝细胞癌和CRC的1.1％，并且与其他可靶向突变相互排斥。关键词：MTAP损失； 9p21损失；基因组学；生物标志物；瘤;胆管癌。
靶向阿尔茨海默氏症治疗药的异常tau磷酸化
阿尔茨海默氏病（AD）是一种广泛的神经退行性疾病，其特征是进行性记忆和认知能力下降，带来了强大的公共卫生挑战。此重新探讨了AD发病机理中两个关键玩具之间的复杂相互作用：β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白。虽然淀粉样蛋白级联理论长期以来一直在广告研究中占主导地位，但最近的发展引发了有关其中心性的辩论。Aβ斑块和tau nfts是AD中的标志性病理。adu-canumab和lecanemab，靶向Aβ的单克隆抗体，尽管存在争议，但已得到批准，这引起了人们对以Aβ为中心的中间疗法的治疗功效的问题。另一方面，tau特别是其高磷酸化，破坏了微管稳定性，并导致神经元功能障碍。tau的各种翻译后修改将其聚集驱动到NFT中。针对tau的新兴治疗方法，例如GSK-3β和CDK5抑制剂，在临床前和临床研究中都表现出了希望。恢复蛋白激酶和磷酸酶之间的等位基库，尤其是蛋白质磷酸酶-2a（PP2A），是AD治疗的有前途的途径，因为TAU主要受其磷酸化状态的调节。tau特异性磷酸酶的激活为减轻tau病理的潜力提供了潜力。AD药物开发的不断发展的景观强调以tau为中心的疗法和淀粉样蛋白级联假设的重新评估。此外，探索神经炎症的作用及其与Tau病理学的相互作用提出了有希望的研究方向。
肿瘤线粒体氧化磷酸化刺激的核受体RORγ是骨肉瘤的有效治疗机会
Jianwei Zheng, 1,9 Qianqian Wang, 1,9 Jianghe Chen, 1 Guodi Cai, 1 Zhenhua Zhang, 1 Hongye Zou, 2 June X. Zou, 2 Qianqian Liu, 1 Shufeng Ji, 3 Guoli Shao, 3 Hong Li, 4 Sheng Li, 4 Hong-Wu Chen, 2 LinLin Lu, 5,6 Yanqiu Yuan，1， * Peiqing Liu，1,7,8， *和Junjian Wang 1,7,8,10， * 1 1名药学学校，Sun Yat-Sen University，广东，广东，510006，P.R.中国2个生物化学与分子医学系，加州大学戴维斯分校综合癌症中心，加利福尼亚大学，戴维斯分校，戴维斯分校，加利福尼亚州萨克拉曼多，加利福尼亚州，美国3特殊医疗服务中心，南部医科大学，广东，广东510280，南部医科大学中国4个生物医学实验室，广州Jingke Life Science Institute，广州，广东510145，P.R。Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。中国8广东省级省级新药设计与评估省主要实验室，药学学院，Sun Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。 中国9这些作者同样贡献了10个潜在客户联系 *通信：yuanyq8@mail.sysu.edu.cn（Y.Y. ） ），liupq@mail.sysu.edu.cn（P.L. ） ），wangjj87@mail.sysu.edu.cn（J.W。）中国8广东省级省级新药设计与评估省主要实验室，药学学院，Sun Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。中国9这些作者同样贡献了10个潜在客户联系 *通信：yuanyq8@mail.sysu.edu.cn（Y.Y.），liupq@mail.sysu.edu.cn（P.L.），wangjj87@mail.sysu.edu.cn（J.W。）https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024/1015//p>
脑脊液和等离子体中的磷酸化神经丝重链作为塞尔维亚儿童发作的SMA个体的努赛素治疗反应标记
结果：1型SMA在治疗开始前显示最高的CSF PNF-H水平。与对照组相比，所有经努西替森治疗的个体（1、2和3型）均显示平均基线CSF PNF-H显着升高，与对照组相比，与对照组相比，与疾病的年龄，第一剂量的年龄，疾病持续时间，疾病持续时间，初始CHOP时的年龄成反比（SMA型1和2）。在22个月的治疗中，CSF PNF-H水平在加载剂量期间下降，从所有个体的初始维持剂量降低的水平稳定。与其他队列相比，1型和2 SMA的基线等离子体PNF-H水平显着增加，在治疗2个月后1型和1型后1型和14个月后的2型下降。相反，以较低基线PNF-H水平为特征的SMA 3型，在治疗14个月后，血浆PNF-H水平没有显着波动。
的基于EGFR突变的非... 患者的方案 阻止由γδTreg细胞诱导的树突状细胞的衰老和耐受性功能增强了癌症免疫疗法的肿瘤特异性免疫力 甘肠蛋白作为免疫检查点受体的可溶性配体吗？ 靶向PARG通过减少卵巢癌的磷酸化STAT3诱导肿瘤细胞生长抑制和抗肿瘤免疫反应 代谢组学与PD-1抑制剂加的关联... 通过ZAP70信号通路的细胞免疫 LAMP3+树突状细胞与T 之间的相互作用 特定的IFNβ递送克服了功能失调的DSRNA pdf RCAD-LTH-SHPD-L1，一种具有增强抗肿瘤免疫力的双基因重组癌腺病毒，可增加淋巴细胞浸润并重塑肿瘤微环境 液体活检，我们准备好迎接黄金时段了吗？ 双特异性免疫细胞参与者在体外增强了CD16+ NK细胞和巨噬细胞的抗癌活性，并消除了NK人源化NOG小鼠的癌症转移 17型免疫力促进了癌症中CD8+ T细胞的精疲力尽 免疫肿瘤学中的计算科学 pd- 1通过IFN-γ-stat1- irf1- lpcat3 通过IFN-γ- 靶向滑膜肉瘤中的癌睾丸抗原 SGN-B7H4V，一种针对免疫检查点配体B7-H4的研究性Vedotin ADC，在临床前模型中显示出有希望的活性 e005921.full.pdf 流血淋巴结
摘要在EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败之后，基于免疫疗法的方案在表皮生长因子受体（EGFR）中的持续益处是突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。Checkmate-722和Keynote-789均未达到预先指定的临床益处统计水平，但是Orient-31和ATTLAS试验表明，将VEGF抑制剂添加到免疫疗法加化学疗法中可以显着延长生存率。然而，缺乏该患者人群中免疫疗法以及化学疗法与化学疗法的免疫疗法的疗效与化学疗法的疗效的正面比较。此外，谁将从基于免疫疗法的方案中受益的关键问题尚不清楚。我们使用化学疗法作为常见比较者进行了间接比较荟萃分析，以对两种基于免疫疗法的方案的相对疗效进行分类。间接比较表明，与免疫疗法加化学疗法相比，免疫疗法和贝伐单抗加化学疗法的无进展生存期（PFS）明显好得多（HR IO+BEV+BEV+Chemo/IO+Chemo = 0.71，95％CI 0.55至0.91）。发现EGFR突变类型和T790M突变与基于免疫疗法的PFS显着相关。与对应物相比，L858R（HR 0.52，95％CI 0.37至0.72）患者没有T790M突变（HR 0.50，95％CI 0.35至0.71）往往会使来自免疫疗法的治疗方案受益更多。总而言之，我们的发现支持，将VEGF抑制剂添加到免疫疗法和化学疗法中可能是抗TKI耐TKI，EGFR氧化EGFR氧化NSCLC的首选选择，并且可以将L858R突变和T790M负面性鉴定为基于免疫疗法的效率相关因素。
靶向PARG通过减少卵巢癌的磷酸化STAT3诱导肿瘤细胞生长抑制和抗肿瘤免疫反应
抽象背景将免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗相结合已成为缺乏驱动器基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方法。可靠的生物标志物对于预测治疗结果至关重要。来自各种癌症的新兴证据表明，对血清代谢产物的早期评估可以作为预测结果的宝贵生物标志物。本研究旨在鉴定与经过一线或二线治疗患者的治疗结果相关的代谢产物，并使用程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂加化学疗法。方法200患者接受一线或二线PD-1抑制剂加化疗，50例接受一线化学疗法的患者参加了这项研究。将200例接受联合治疗的患者分为发现集（n = 50）和验证集（n = 150）。基于无进展的生存PFS标准（PFS≥12和PFS <12个月），将这些集合进一步分为响应和非回答组。血清样品，以进行未靶向的代谢组学分析，目的是鉴定和验证可以预测免疫疗法和化学疗法的功效的生物标志物。此外，经过验证的代谢产物根据其中位数分为高和低类别，并使用COX回归模型在接受联合治疗的患者中分析了与PFS的关系。值得注意的是，在预后较差的该组中观察到了这两种代谢产物的上调。在化学疗法影响后的结果是，在发现和验证集中都确定了两个显着的差异代谢产物：N-（3-吲哚基乙酰基）-L-丙氨酸和甲烷基（VIP> 1和P <0.05）。在对PFS的单变量分析中，较低水平的N-（3-吲哚基乙酰基）-L-丙氨酸与较长的PFS相关（HR = 0.59，95％CI，0.41至0.41至0.84，P = 0.003），延长的PF和延长的PF表示，甲基含量较低（HR = 0.96）0.96. HR = 0.67，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，含量p = 0.029）。在PFS的多元分析中，较低水平的N-（3-吲哚基乙酰基）-L-丙氨酸与较长的PFS显着相关（HR = 0.60、95％CI，0.37至0.98，p = 0.041）。
RPT6的磷酸化控制其结合DNA并调节在记忆形成期间雄性大鼠海马中基因表达的能力
记忆形成需要协调控制基因表达，蛋白质合成和泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）介导的蛋白质降解。UPS的催化成分，26S蛋白酶体包含由两个19S调节帽的20S催化核心，以及在丝网上120（PRPT6-S120）的19S CAP调节子基RPT6的磷酸化已广泛与控制活性依赖性依赖性依赖性蛋白酶体活动有关。最近，还显示RPT6在记忆形成期间在海马中具有类似转录因子的作用的蛋白酶体外作用。然而，对于大脑中“ Free” RPT6的蛋白酶体无关函数，在记忆形成期间以及该转录控制功能是否需要S120的磷酸化。在这里，我们使用了RNA测序以及新型的遗传方法以及生化，分子和行为测定方法来检验以下假设：PRPT6-S120在内存形成过程中prpt6-S120的独立性独立于蛋白酶体来结合DNA并调节基因表达。rNA介导的siRNA介导的自由RPT6敲低后的序列显示，在恐惧状态下，男性大鼠的背侧海马中有46个基因靶标，其中RPT6参与转录激活和抑制。通过RISPR-DCAS9介导的RPT6在靶基因上的人工放置，我们发现单独的RPT6 DNA结合对于改变学习后改变基因表达可能很重要。此外，CRISPR-DCAS13介导的S120转化为RPT6上的甘氨酸表明，S120处的磷酸化是RPT6结合DNA并在记忆形成过程中正确调控转录的必要条件。一起，我们揭示了RPT6在控制记忆形成过程中控制基因转录中磷酸化的新功能。