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World File Search System磷酸化
NOG1通过靶向磷酸化的干扰素调节因子3
先天免疫系统是宿主防御的第一线，研究干扰素（IFN）信号负调控的机制对于维持先天免疫反应的平衡很重要。在这里，我们发现宿主GTP结合蛋白4（NOG1）是先天免疫反应的负调节剂。NOG1的过表达抑制了病毒RNA和DNA介导的信号通路，NOG1缺乏症促进了抗病毒先天免疫反应，从而导致NOG1促进病毒复制的能力。囊泡口腔炎病毒（VSV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染诱导NOG1缺乏小鼠的IFN-β蛋白较高水平。同时，NOG1缺陷型小鼠对VSV和HSV-1感染更具抗性。NOG1通过靶向IRF3抑制I型IFN产生。nog1与磷酸化的IFN调节因子3（IRF3）相互作用，以损害其DNA结合活性，从而下调IFN-β和下游IFN刺激基因（ISGS）的转录。NOG1的GTP结合域是负责此过程的原因。总而言之，我们的研究揭示了NOG1如何通过靶向IRF3对IFN-β进行负面影响的潜在机制，该机制发现NOG1在宿主先天免疫中的新作用。
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。
评估血浆磷酸化的tau217，以分化阿尔茨海默氏病和额颞叶变性亚型
386名参与者的结果为199名（52％），平均年龄为68（8）岁。血浆P-TAU217的CB患者的阳性AβPET结果（平均[SD]，0.57 [0.43] pg/ml）或FTP PET（平均[SD]，0.75 [0.30] pg/ml）的浓度与AD（平均[0.72 [SD]，0.72 [0.37]，no no nome），FTP PET（平均[0.30] pg/ml），here（0.75 [0.30] pg/ml），here and n no no nof and nof [0.37]， 控制。在CBS中，P-TAU217具有出色的诊断性能，在接收器操作特征曲线（AUC）下，AβPET为0.87（95％CI，0.76-0.98; P <.001）和0.93（95％CI，0.83-1.00; P <.001）。在基线时，CBS-AD（n = 12）的个体由PET验证的血浆P-TAU217截止值0.25 pg/ml或更高，与CBS-FTLD的个体相比，基线时颞眼萎缩增加了（n = 39），而较长的人（n = 39），具有CBS-cbs-fterl faster faster fasters afstall faster afters aftast。与CBS-AD的人（平均[SD]，3.5 [0.5] vs 0.8 [0.8]分/年/年相比，具有CBS-FTLD的个体在修改后的PSP评级量表上的进展也更快。
通过线性双磷酸化模糊软性最大聚合操作员
摘要：提高绿色供应链的有效性是最大程度地减少废物，优化资源使用并减少业务运营对环境影响的关键一步。为了实现这些目标，应在整个供应链中实施可持续实践。这样做，企业不仅可以提高环境绩效，而且可以降低成本，提高客户满意度并在市场上获得竞争优势。但是，由于存在竞争特征，不精确的信息以及缺乏知识，因此选择适当的绿色提供商是一个复杂且无法预测的决策问题。线性二磷酸化（LIDF）框架的主要目标是帮助决策者选择最佳的行动过程。本文介绍了几个新型聚合操作员（AOS），即线性双苯胺模糊软性最大含量平均值（LIDFSMA）和线性双苯胺模糊软性软体几何（LIDFSMG）操作员。然后通过一个简单的示例来证明所提出的方法的绿色供应商优化技术，该技术包含线性双磷灰石模糊含量，显示了该方法的实用性和适用性。总体而言，拟议的LIDF框架和AOS可以帮助决策者选择最合适的绿色提供商，从而提高绿色供应链的效率。
靶向 A-激酶锚定蛋白 12 磷酸化...
摘要 肝星状细胞 (HSC) 向活化状态的转分化会通过释放细胞外基质 (ECM) 成分增强肝纤维化，从而扭曲肝脏结构。由于可用的抗纤维化药物有限，可以考虑针对活化 HSC 的药物干预进行治疗。A-激酶锚定蛋白 12 (AKAP12) 是一种支架蛋白，可将蛋白激酶 A/C (PKA/PKC) 和细胞周期蛋白引导到特定位置，在时空上控制它们的生物学效应。研究表明，AKAP12 的支架功能会因磷酸化而改变。在之前发表的研究中，观察到了 AKAP12 磷酸化与 HSC 活化之间的关联。在这项研究中，我们证明，AKAP12 对内质网 (ER) 驻留胶原蛋白伴侣热休克蛋白 47 (HSP47) 的支架活性受到活化 HSC 中 AKAP12 位点特异性磷酸化的强烈抑制。CRISPR 定向基因编辑 AKAP12 的磷酸化位点可恢复其对 HSP47 的支架，抑制 HSP47 的胶原蛋白成熟功能和 HSC 活化。AKAP12 磷酸化编辑可显著抑制小鼠的纤维化、ER 应激反应、HSC 炎症信号和肝损伤。我们的总体研究结果表明 AKAP12 磷酸化具有促纤维化作用，可能成为肝纤维化治疗干预的靶点。
KSTAR：一种根据磷酸化蛋白质组学数据预测患者特异性激酶活性的算法
激酶抑制剂作为靶向疗法在改善癌症治疗效果方面发挥了重要作用。然而，仍然存在相当大的挑战，例如耐药性、无反应、患者分层、多药理学和确定联合疗法，在这些情况下，了解肿瘤激酶活性谱可能会带来变革。在这里，我们开发了一种基于图形和统计数据的算法，称为 KSTAR，将细胞和组织的磷酸化蛋白质组学测量值转换为激酶活性评分，该评分可推广并可用于临床流程，无需量化磷酸化位点。在这项工作中，我们证明 KSTAR 可靠地捕获不同组织和刺激环境中预期的激酶活性差异，允许直接比较来自独立实验的样本，并且在各种数据集大小中都具有稳健性。最后，我们将 KSTAR 应用于临床乳腺癌磷酸化蛋白质组学数据，发现从 KSTAR 推断激酶活性有可能补充乳腺癌患者 HER2 状态的当前临床诊断。
损伤相关分子模式纤维三糖改变蛋白质的磷酸化模式
摘要 我们最近证明，纤维素分解产物纤维三糖是一种损伤相关分子模式 (DAMP)，可诱导与细胞壁完整性相关的反应。下游反应的激活需要拟南芥马来酸二酯结构域内含有的纤维寡聚体受体激酶 1 (CORK1) 1。纤维三糖/CORK1 通路可诱导免疫反应，包括 NADPH 氧化酶介导的活性氧产生、丝裂原活化蛋白激酶 3/6 磷酸化依赖性防御基因激活以及防御激素的生物合成。然而，细胞壁分解产物的质外体积累也应激活细胞壁修复机制。我们证明，在将纤维三糖施用于拟南芥根部后数分钟内，参与活性纤维素合酶复合物在质膜中积累以及负责蛋白质运输到反式高尔基网络 (TGN) 和在反式高尔基网络内运输的多种蛋白质的磷酸化模式就会发生改变。参与半纤维素或果胶生物合成的酶的磷酸化模式和多糖合成酶的转录水平几乎不受纤维三糖处理的影响。我们的数据显示，参与纤维素生物合成和反式高尔基体运输的蛋白质的磷酸化模式是纤维三糖/CORK1 通路的早期靶标。
线粒体动力学和氧化磷酸化是癌症的关键靶点
人们早已认识到，癌细胞严重依赖于重新编程的代谢模式，这种模式可以实现强劲且异常高的细胞增殖水平。由于线粒体是细胞代谢活动的枢纽，因此有理由提出，这些细胞器内的途径可以形成靶标，这些靶标可以被操纵以损害癌细胞致病的能力。然而，线粒体具有高度多功能性，并且仍在揭示各种机制互连，以便在癌症治疗中充分发挥针对线粒体的潜力。在这里，我们旨在强调调节线粒体动力学以针对癌细胞中的关键代谢或凋亡途径的潜力。线粒体裂变和融合在不同癌症环境中发挥着不同的作用。针对介导线粒体动力学的因素可能与氧化磷酸化受损直接相关，氧化磷酸化对于维持癌细胞生长至关重要，也可以改变对化疗化合物的敏感性。这一领域仍然缺乏统一的模型，但进一步的研究将更全面地绘制潜在的分子机制，以便根据这些途径制定更合理的治疗策略。
在益元合理条件下RNA和DNA-核苷的选择性磷酸化
使用活化磷酸盐的使用通常允许轻度反应条件以核苷对核糖磷酸化的磷酸化，通常在水分条件下进行反应。最常将反应作为糊反应进行，以最大程度地减少活化的磷酸盐的水解，同时有利于核苷和磷酸化剂的凝结反应。[15,17]尽管可以以这种方式增加产率，但通常不可能对单个羟基的选择性磷酸化。Krishnamurthy等。证明，使用DAP，可以直接合成2'3'核苷单磷酸盐（2'3'CNMP），仅产生痕量的5'-氨基磷酸盐，最终在水中培养基中最终凝结为5'核苷单磷酸盐（5'NMP）。[15] 2'3'CNMP不仅在人体中发挥作用[18]，而且还可能为在早期地球上形成RNA的途径提供了途径。[19,20]已经表明，发夹核酶或其变体能够催化在RNA链中添加2'3'CNMP，因此可能在RNA世界假设中起着基本作用。[19-23]
T231E突变体，在阿尔茨海默氏病中模仿Tau的病理磷酸化会导致线粒体展开的蛋白质反应激活I
触摸神经元。CRISPR-CAS9基因编辑用于将磷酸化T231A，磷酸化模拟T231E和乙酰基模拟的K274/281Q突变引入Tain4 Orf。为简单起见，这些突变体将称为T231A，T231E和K274/281Q。（b，c）第3天的触摸神经元的荧光图像，表达dendra2 :: Taut4转化融合和T231E突变体的单拷贝转基因编码。虚拟的圆圈表示PLM细胞体的位置，显示在插图中。比例尺，0.5 µm。注意，斑点荧光来自后肠中标记为GFP的HSP-60表达式。（c，d）成年第3和第10天，对面板A中列出的菌株的PLM细胞体荧光定量。数据是来自两个独立技术重复的平均值±SD。各个数据点从单独动物的单个PLM细胞中划分值（n = 25±5）。统计分析是通过Tukey的事后测试进行的双向方差分析，在比较包围样品时，*** p <0.001。请注意，左侧条形柱是指单独携带Dendra2报告基因的转基因菌株的荧光定量，而右侧则是指携带Dendra2和HSP-60记者的菌株。（e）表达整合的UPR MT报告基因P HSP-60 :: GFP和单拷贝MOSSCI插入的转基因蠕虫的代表性荧光图像。比例尺，0.5毫米。数据是平均±SD（来自两个独立生物学重复的20只动物）。（f）从面板中列出的菌株的后肠道区域中荧光信号强度定量。ns表示不显着，如通过单向方差分析计算，然后进行Tukey的多重比较测试。