XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System种系
一种新型遗传病、幼年型粒单核细胞白血病和骨髓增生性肿瘤中的 SH2B3 变异
造血是人类生命周期中不断发展的高度动态过程。胎儿期和围产期是特殊的生理变化和进化时期。在这些发育阶段，体质性遗传条件可能导致维持和分化干细胞和祖细胞的有效调节剂失衡，从而导致新生儿和幼儿出现特定的血液学表型。一个突出的例子是唐氏综合征，其 21 三体性介导的胎儿造血紊乱。大约 10% 的唐氏综合征新生儿出现暂时性异常骨髓造血，其特征是外周血原始细胞增多和转录因子 GATA1 的特异性体细胞突变。1 虽然 10% 至 20% 的病例在出生后 4 年内转变为全面性白血病，但大多数病例无需治疗即可痊愈。另一种常见的发育障碍是努南综合征，该综合征由 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的种系致病变异引起，可在出生后头几个月表现为暂时性骨髓增生性疾病 (MPD)。大多数努南综合征患者携带 PTPN11 种系突变。2 尽管唐氏综合征中暂时性异常髓系生成的突变情况至少已得到部分阐明，但努南综合征相关 MPD 的机制仍然很大程度上不清楚。Perez-Garcia 等人 3 和 Blombery 等人 4 报道了另一种暂时性 MPD，发生在 SH2B3 基因双等位基因种系突变的患者出生后不久。 SH2B3 编码淋巴细胞衔接子 LNK（也称为 SH2B3），是 SH2B 衔接子蛋白家族的成员，该家族还包括 APS（SH2B2）和 SH2B（SH2B1）（图 1）。SH2B 蛋白具有共同的结构，即 N 端二聚化结构域、中央 pleckstrin 同源性 (PH) 结构域和 C 端 Src 同源性
朝着响尾蛇虫木甲状腺菌的基于CRISPR-CAS9的基因驱动器
抽象承诺提供强大的遗传控制工具，基因驱动器是在多个双翅目，酵母和小鼠中构建的，以消除人群消除或修改。但是，尚不清楚这些技术是否可以应用于鳞翅目。在这里，我们使用内源性调节元件在响尾蛇飞蛾（DBM），木制紫罗兰氏菌中驱动CAS9和单引导RNA（SGRNA）表达，并在鳞翅目中测试第一个分裂基因驱动系统。DBM是经济上重要的全球农业害虫，对各种杀虫剂产生了严重的抵抗力，使其成为这种新型控制策略发展的主要候选者。在Cas9/sgrna transhepleozygotes中观察到了很高的体细胞编辑，尽管在随后的一代中没有揭示出显着的归宿。观察到Heritable Cas9介绍的种系裂解以及母体和父亲Cas9沉积，但在选定调节元素的控制下，速率远低于体细胞裂解事件，表明Cas9/sgrna的种系活性有强大但有限。我们的结果提供了宝贵的经验，为DBM和其他鳞翅目中基因驱动器或其他基于CAS9的基因控制策略铺平了道路。
基因检测的一般方法
基因检测是指鉴定遗传变异的技术，包括基因组，转录，蛋白质组学和表观遗传学改变，用于预防，诊断和治疗疾病。种系变体或突变被定义为生殖细胞内发生的遗传改变（卵或精子），使得改变被掺入体内每个细胞的DNA中，可以传递到未来的后代。体细胞变体或突变被定义为在细胞水平上发生的遗传改变，因此改变仅在该细胞/细胞组的DNA中，并且不能传递给后代。某些疾病，例如镰状细胞疾病，是由单个种系致病变异引起的，该变异可以通过几代人传播。其他疾病，例如糖尿病和心脏病，更为复杂。这些复杂的条件称为多因素条件，这意味着存在不同的继承和环境因素的组合。环境因素，例如营养，运动，体重，吸烟，饮酒和使用药物，可能会影响该病情的可观察特征。实体瘤和血液学恶性基因测试旨在鉴定癌症中的体细胞源性突变，该突变提供了超出当前护理标准以外的治疗选择的潜力。
孕前慢性压力或酒精暴露的代际和跨代遗传性：大脑和行为的转化结果
慢性压力和酒精（乙醇）的使用是高度相关的，可以通过分子适应改变个体的行为，这种适应不会改变 DNA 序列，而是改变基因表达。最近大量的研究发现，这些非基因组变化可以跨代传递，这可以部分解释在酒精使用障碍和其他压力相关神经精神疾病的全基因组关联研究中观察到的“缺失遗传性”。在这篇综述中，我们总结了慢性压力和乙醇暴露的非基因组遗传的分子和行为结果以及可能产生这种遗传性的种系机制。在此过程中，我们概述了进一步研究的必要性：（1）研究父系、母系和双亲非基因组慢性压力和乙醇相关遗传的个体种系机制；（2）综合和分析跨代慢性压力和乙醇暴露；（3）以癌症为例，确定导致酒精相关疾病风险的孕前乙醇暴露的跨代分子结果。详细了解压力和/或乙醇的跨代非基因组效应，将对祖先扰动对跨代疾病风险的影响产生新的见解，并发现改善人类健康的可行目标。
2022 年年度报告
在蓖麻中，可靠且可重复的体外再生方案已经得到优化。有希望的早期（ICH-1146、ICH-440）和中期（ICH-277）杂交种正在协调试验的不同测试阶段。鉴定出三种在种子产量（>50%）和油含量（>49%）方面均表现优异的实验杂交种。在抗性育种方面，鉴定出一种具有灰霉病抗性的育种系 K-18-1-2，而两种育种系 K-18-162 和 GMM-3 在人工附生条件下对灰霉病表现出中等抗性/耐受性反应。此外，还验证了一个灰霉病抗性的主要 QTL。五种对尖镰孢菌属具有抗性反应的基因型。蓖麻（For）分离株来自 3 个中心，其中两种基因型对叶蝉具有中等抗性，五种基因型对粉虱具有高抗性，一种自交系 K-18-45-1 具有抗蒴果蛀虫性，已鉴定出两种耐旱品系。对变性土保护性农业实践的研究表明，在减少耕作和常规耕作方式下，种子产量相当，而且减少耕作还增加了土壤有机碳含量。蓖麻 + 花生间作系统记录的蓖麻当量产量最高。
胰脏癌治疗新境界
尽管精确医学取得了迅速的进展，但治疗胰腺癌几乎没有突破。实际上，我们获得了有关胰腺癌的遗传学和转录组学的更多信息，但是没有针对常见遗传改变的药物，包括KRAS，TP53，CDKN2A和SMAS4。在先前的研究中，在12-25％的患者中鉴定出了可能可行的改变。在知道您的肿瘤登记试验中，在接受靶向疗法的患者中观察到总体存活率明显更长。同源重组修复（HR）缺乏症（HRD）在少数胰腺癌患者中鉴定出来。种系BRCA1/2和种系PALB2被认为是核心人力资源基因，在未选择的胰腺癌病例中有5-6％被鉴定出来。在患有GBRCA1/2突变的患者中，通过基于铂的治疗记录了出色的反应。在2019年，PARPI的Olaparib被批准为GBRCA1/2突变晚期/转移性胰腺癌的患者，作为维持疗法。不匹配修复（MMR）缺陷（MMRD）是pembrolizumab的众所周知的肿瘤生物标志物，可以预测免疫检查点抑制剂。尽管有多项潜在靶疗法的临床试验失败，但仍在进行了几项临床试验。我们希望我们可以采用个性化治疗策略来治疗每个患者，以优化临床结果并改善未来患者的生活质量。
深入探索鲜为人知的基因
关于鲜为人知或中等风险基因、低等位基因和 VUS TMC 癌症遗传学部门拥有 10,000 多例病例的精选种系基因型和表型数据 - 不仅包括 BRCA1/2、MLH1、MSH2、TP53、PALB2 等特征明确的基因，还包括鲜为人知的基因（CHEK2、BRIP1、RAD51、CDH1、MSH6、PMS2、SDH 等）。我们已将数百个 ClinVar VUS 重新归类为可能良性，并将一些重新归类为可能致病性
葡萄牙转移性前列腺癌患者中体乳腺癌基因（BRCA）1和2病原变异的流行
目前，多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂用于治疗与同源重组修复缺乏有关的基因中的体细胞或种系致病变异的转移性前列腺癌（MPC）患者。因此，建议对这些变体进行测试，因为测试结果可能对系统治疗具有影响。，在临床实践中最相关的是乳腺癌基因（BRCA）1和2。尽管没有公布有关MPC葡萄牙患者种系和体细胞变异率流行的数据，但长期以来，从业人员认为这些患者的体细胞BRCA1/2变体的患病率远低于先前研究的人群。为了估计致病性BRCA1/2变体的流行率，我们拟合了贝叶斯分层模型，该模型与经过普遍测试的转移患者的数据和来自国际同伙的数据。所有42例测试的患者均为体细胞BRCA1/2病原变异。此后期估计值为3.1％（95％的可信度间隔为0.3-10.3％），我们发现不同人群的患病率之间存在很大的分散体。此估计值远低于其他已发表的队列中的估计值。我们认为，测试建议应针对特定国家特定的流行量。因此，我们将继续在研究环境中进行普遍测试，以减少估计值的不确定性，并更好地确定普遍体细胞测试在葡萄牙人群中的作用。
同源重组修复（HRR）的基因检测...
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的平均生存期仅为 13 个月。在多达四分之一的 mCRPC 患者中，同源重组修复 (HRR) 通路中发现了新的可预测和可操作的生物标志物，这促使多聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂 (PARPi) 等靶向疗法获得批准，有可能改善生存结果。PARPi 的批准促使美国国家综合癌症网络 (NCCN) 等指导机构积极推荐进行种系和/或体细胞 HRR 基因组测试，以确定哪些患者将受益于 PARPi。然而，由于基因检测仍处于早期阶段，尤其是在低收入和中等收入国家，成本和可用性是主要障碍，因此存在一些挑战。此外，还存在一些问题，例如选择最佳组织进行基因检测、存档、储存、检索组织块、解释和分类 HRR 通路中的变异，以及测试前和测试后的遗传咨询的必要性。本综述深入分析了 mCRPC 中普遍存在的 HRR 基因突变以及更广泛的基因检测所面临的挑战，以识别 HRR 通路中可操作的种系致病变异和体细胞突变，并提出了一种临床算法来提高基因检测过程的效率。
FLAMES 显示了 senaparib 的维持活性...
聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 是一种靶向疗法，它改变了复发性卵巢癌 (OC) 患者的治疗模式，特别是那些携带乳腺癌基因 (BRCA) 突变 (BRCA m) 的患者。由于 75% 的 OC 患者表现为晚期疾病，并且 85% 的 OC 患者最终会复发，因此实现缓解并延长无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 是一项尚未满足的迫切需求。监测、流行病学和最终结果 (SEER) 估计，2023 年美国将有 19,719 例新的 OC 病例和 13,270 例死亡 (1)。多项试验已经确定将 PARPi 作为 BRCA 种系和体细胞突变或同源重组缺陷 (HRD) 的 OC 患者的标准治疗。 2018 年，SOLO-1 使奥拉帕尼在美国获得批准，成为种系和体细胞 BRCA m 患者一线维持治疗的首个 PARPi（2）。随后的 III 期试验，包括 PRIMA、PAOLA-1、VELIA、ARIEL 和 ATHENA- MONO，评估了 BRCA m 以上患者使用一线 PARPi 并与贝伐单抗联合治疗的情况（3-6）。PRIMA 促使美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2020 年批准了尼拉帕尼，无论其