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World File Search System等位基因
饱和基因组编辑解决了致病性 VHL 等位基因的功能谱
。CC-BY 4.0 国际许可证下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 6 月 10 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.06.10.542698 doi：bioRxiv 预印本
研究文章 | 2022 年 1 月 15 日 自身抗原缺失时 IgD 等位基因排除缺陷
相当一部分外周 B 细胞具有自身反应性，目前尚不清楚这种潜在有害细胞的激活是如何调节的。在这项研究中，我们表明不同的激活阈值或 IgM 和 IgD BCR 可根据发育过程中的不同要求调整 B 细胞激活。我们依靠自身反应性 3-83 模型 BCR 来生成和分析在两种不同背景下仅表达自身反应性 IgD BCR 的小鼠，这些小鼠根据同源抗原的存在与否确定了两个阶段的自身反应性。通过将这些模型与表达 IgM 的对照小鼠进行比较，我们发现与 IgM 相比，IgD 在体内具有更高的激活阈值，因为它需要自身抗原来实现正常的 B 细胞发育，包括等位基因排斥。我们的数据表明，IgM 提供了在早期发育阶段触发编辑任何自身反应特异性所需的高灵敏度，包括那些能够与自身抗原弱相互作用的特异性。相比之下，IgD 具有独特的能力，可以忽略弱相互作用的自身抗原，同时保留对高亲和力抗原的反应性。这种 IgD 功能使成熟的 B 细胞能够忽略自身抗原，同时仍然能够有效应对外来威胁。免疫学杂志，2022，208：293 302。T
利用 AAV5 传递的 Life Edit ® 核酸酶和引导 RNA 进行等位基因选择性 SNP 编辑，显著减少突变型 HTT 蛋白
我们的平台 Life Edit 的基因组编辑平台提供了大量且多样化的新型 RNA 引导核酸酶 (LEG)、碱基编辑器和逆转录酶编辑器，可提供灵活的编辑策略和前所未有的访问感兴趣的基因组位点的机会。我们的平台源自 AgBiome 不断增长的数万种专有非致病性微生物集合。
利用 AAV5 传递的 Life Edit ® 核酸酶和引导 RNA 进行等位基因选择性 SNP 编辑，从而显著减少突变型 HTT 蛋白
LEG-B-SGN2 靶向 'T' SNP 不影响来自健康供体的成纤维细胞系中的 wtHTT 蛋白，该成纤维细胞系为 rs362331 纯合子（C/C） LEG-B-SGN2 靶向 'T' SNP 不影响来自患者的成纤维细胞系中的 wtHTT 蛋白，该成纤维细胞系为 rs362331 杂合子（C/T），CAG 重复扩增与 'T' 等位基因同步
byon4228是一种泛等位基因拮抗siRPα抗体...
抽象的背景临床前研究已经牢固地确定了CD47信号调节蛋白（SIRP）α轴作为癌症中的髓样免疫检查点，这是通过CD47阻滞剂的首次临床研究的可用证据证实的。然而，CD47无处不在表达并介导了与其他配体的功能相互作用，因此靶向主要是髓细胞限制性抑制性免疫受体SIRP SIRPα可能代表了更好的策略。我们生成了一种新型SIRPα-定向抗体Byon4228。进行了广泛的临床前表征，包括与先前报道的抗SIRPα抗体的直接比较。结果BYON4228是针对SIRPα的抗体，它在人群中识别SIRPα的同时等位基因变体，从而最大程度地提高其潜在的临床适用性。值得注意的是，BYON4228也不识别介导与CD47相互作用的紧密相关的T细胞表达的SIRPγ，该SIRPγ已知在T细胞的渗出和激活中具有重要作用。byon4228与SIRPα的N末端Ig样结构域结合，其表位在很大程度上与CD47结合位点重叠。byon4228阻断CD47与SIRPα的结合，并通过CD47-SIRPα轴抑制信号传导。功能研究表明，BYON4228在存在多种肿瘤靶向抗体的情况下增强了巨噬细胞介导的血液学和固体癌细胞的杀死，包括曲妥珠单抗，利妥昔单抗，daratumumab和cetuximab。Byon4228的唯一配置文件清楚地区分BYOON4228的沉默FC区域排除了免疫细胞介导的消除SIRPα阳性髓样细胞的消除，这意味着预期保留了患者的髓样免疫效应细胞。
通过使用 CRISPR-Cas9 对大麦 (Hordeum vulgare L.) 中的赤霉素 3-氧化酶 1 进行基因编辑，获得具有增加胚芽鞘长度的新型半矮化等位基因
摘要 绿色革命基于赤霉素 (GA) 激素系统的遗传改造，通过“矮化”基因突变降低 GA 信号，使植物矮化，从而使植物适应现代农业条件。矮化的强 GA 相关突变体往往胚芽鞘长度缩短，由于干旱条件下幼苗出苗效果不佳，导致产量降低。这里我们提出赤霉素 (GA) 3-氧化酶 1 (GA3ox1) 作为大麦的另一种半矮化基因，它既能最佳地降低植物高度，又不限制胚芽鞘和幼苗的生长。通过对大量大麦种质进行大规模田间试验，我们发现天然的 GA3ox1 单倍型可适度降低植物高度 5 – 10 厘米。我们使用 CRISPR/Cas9 技术，生成了几个新的 GA3ox1 突变体并验证了 GA3ox1 的功能。我们发现，改变 GA3ox1 活性会改变活性 GA 异构体的水平，从而使胚芽鞘长度平均增加 8.2 毫米，这可以为在气候变化下保持产量提供必要的适应性。我们发现 CRISPR/Cas9 诱导的 GA3ox1 突变将种子休眠期增加到理想水平，这可能有利于麦芽行业。我们得出结论，选择 HvGA3ox1 等位基因为开发具有最佳身高、更长胚芽鞘和额外农艺性状的大麦品种提供了新的机会。
通过大麦（Hordeum vulgare L.）使用CRISPR-CAS9使用gibberellin 3-氧化酶1的基因编辑的新的半昏迷等位基因，其鞘磷脂长度增加了（hordeum vulgare L.）
总结绿色革命是基于gibberellin（GA）激素系统的遗传修饰，其基因突变降低了GA信号，赋予了较短的身材，从而使植物适应现代农业条件。具有较短身材的强大GA相关突变体通常会降低鞘总序长度，因此由于干旱条件下的幼苗出现而产生的折现收益率增长。在这里，我们将Gibberellin（GA）3-氧化酶1（GA3OX1）作为大麦的替代半弱基因，它结合了植物高度的最佳降低，而无需限制了红细胞和幼苗的生长。使用大型大麦加入收集的大型领域试验，我们表明天然的Ga3ox1单倍型将植物高度适中降低5-10厘米。我们使用了CRISPR/CAS9技术，生成了几种新型GA3OX1突变体，并验证了GA3OX1的功能。我们表明，改变的GA3OX1活性改变了活性GA同工型的水平，因此，鞘总成长度平均增加了8.2 mm，这可以提供必不可少的适应性以在气候变化下保持产量。我们透露，CRISPR/CAS9诱导的GA3OX1突变将种子休眠增加到理想水平，这可能会使麦芽产业有益。我们得出的结论是，选择HVGA3OX1等位基因为开发具有最佳身材，更长的鞘翅目和其他农艺特征的大麦品种提供了新的机会。
与疾病相关的XPA等位基因会干扰TFIIH ...
核苷酸切除DNA修复（NER）去除各种基因组病变。ner可以通过两种不同的途径启动：全局基因组修复（GG-NER）和转录耦合修复（TC-NER）。随后两种途径都将涉及转录因子IIH（TFIIH）复合物和中央支架蛋白XPA募集的通用途径汇入，该途径可实现完整的复合体组装。尽管认为损害识别后的下游步骤是相同的，但我们确定了XPA中相关的疾病突变，该突变严重削弱了与TFIIH复合物的相互作用，从而使TC-NER受到比GG-NER更大的影响。对GG-NER和TC-NER的这种差异影响提出了从病变识别到NER两种途径的双重切口的过渡中意外的机械差异。
一种高度特异性的 CRISPR-Cas12j 核酸酶能够使等位基因
CRISPR-Cas 系统可通过非同源末端连接 (NHEJ) 基因破坏突变等位基因来治疗常染色体显性遗传病。然而，目前的 CRISPR-Cas 系统无法将许多单核苷酸突变与野生型等位基因区分开来。在这里，我们对六种 Cas12j 核酸酶进行了功能性筛选，并确定 Cas12j-8 是一种具有超紧凑尺寸的理想基因组编辑器。Cas12j-8 表现出与 AsCas12a 和 Un1Cas12f1 相当的活性。Cas12j-8 是一种高度特异性的核酸酶，对原间隔区相邻基序 (PAM) - 近端区域中的单核苷酸错配敏感。我们通过实验证明 Cas12j-8 能够对具有单核苷酸多态性 (SNP) 的基因进行等位基因特异性破坏。Cas12j-8 识别简单的 TTN PAM，可提供高靶位点密度。计算机模拟分析显示，Cas12j-8 能够对 ClinVar 数据库中的 25,931 个临床相关变异和 dbSNP 数据库中的 485,130,147 个 SNP 进行等位基因特异性破坏。因此，Cas12j-8 特别适合用于治疗应用。
利用 CRISPR 在人类诱导性多能干细胞中进行有效的双等位基因标记
注：同源臂位于敲入位点上游和下游约 500–1,000 bp 处。图 1 C 为 SIN3A 示例的供体载体示意图。为选取基因组区域作为同源臂，我们使用 Primer-BLAST ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/ ) 设计了两对引物，分别位于 SIN3A 终止密码子上游 500–1,000 bp 处和下游 500–1,000 bp 处。也可以使用其他程序设计引物。正向和反向引物之间的区域用作同源臂。我们选择 SIN3A 终止密码子上游 501 bp 序列作为左同源臂（图 2 A 和 2B 中的 SIN3A 左），并选择 SIN3A 终止密码子下游 612 bp 序列作为右同源臂（图 2 A 和 2B 中的 SIN3A 右）。