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World File Search System糖酵解
Nelarabine在T细胞急性淋巴细胞白血病
lon蛋白酶1（LONP1）是位于线粒体基质中的ATP依赖性蛋白酶，在调节线粒体蛋白抑制性，代谢和细胞应激反应等方面起着至关重要的作用。在各种肿瘤的进展中发现了异常的LONP1表达。然而，LONP1在前列腺癌（PCA）中的作用和分子机制仍然知之甚少。在这里我们表明，LONP1的过表达与PCA患者的不良临床病理特征和预后不良密切相关。机械上，发现发现LONP1与从氧化磷酸化（OXPHOS）转变为有氧糖酵解的代谢转换有关，从而促进肿瘤的增殖，侵袭和转移，并在体外和体内进行转移。同时，我们证明LONP1作为蛋白酶直接靶向线粒体丙酮酸载体1（MPC1），这是一种在糖酵解过程中的关键代谢蛋白，并增强其降解，从而又抑制了三羧酸（TCA）周期，并最终促进PCA的进展。Furthermore, using PCa in cancer-prone mice homozygous for a prostate-targeted conditional Pten knockout and Lonp1 knockin, we integrate transcriptomic and proteomic analyses of prostate tumors, upon which reveals that Lonp1 overexpression results in a signi fi cant downregulation of NADH: ubiquinone oxidoreductase activity, consequently impeding the electron transfer process and线粒体ATP合成，与PCA转移有关。总的来说，我们的结果表明，PCA中LONP1引起的代谢重编程与疾病进展紧密相结合，这表明针对线粒体中LONP1介导的级联反应可能会为PCA疾病提供治疗潜力。
多层法分析揭示了一个非古典视黄酸信号传导轴，该轴调节造血干细胞身份
2008; Till and McCulloch，1961）。 hsc可以引起多能祖细胞（MPP），该祖细胞将逐步分为谱系的祖细胞，最终分为效应细胞（Ikuta和Weissman，1992; Okada等，1992）。 在稳态条件下，HSC是高度静止的，并且表现出低的生物合成活性（Cabezas-Wallscheid等，2017； Wilson等，2008）。 尽管目前有辩论，但HSC通常描述了依赖糖酵解ATP产生的TA，同时抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）（Chandel等，2016; Ito and Suda，2014; Liang et al。，Liang等，2020; Vannini等，2016）。 尽管如此，HSC必须能够在压力引起的激活后可逆地切换其代谢程序，以满足更高的能量需求并驱动分化（Ito和Suda，2014; Ito等，2019; Simsek et al。，2010; Takubo等，2013）。2008; Till and McCulloch，1961）。hsc可以引起多能祖细胞（MPP），该祖细胞将逐步分为谱系的祖细胞，最终分为效应细胞（Ikuta和Weissman，1992; Okada等，1992）。在稳态条件下，HSC是高度静止的，并且表现出低的生物合成活性（Cabezas-Wallscheid等，2017； Wilson等，2008）。尽管目前有辩论，但HSC通常描述了依赖糖酵解ATP产生的TA，同时抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）（Chandel等，2016; Ito and Suda，2014; Liang et al。，Liang等，2020; Vannini等，2016）。尽管如此，HSC必须能够在压力引起的激活后可逆地切换其代谢程序，以满足更高的能量需求并驱动分化（Ito和Suda，2014; Ito等，2019; Simsek et al。，2010; Takubo等，2013）。
G6PD在感染和免疫中的全球作用
6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）将限制速率限制的第一步催化，将磷酸途径（PPP）的第一个步骤催化，将烟酰胺腺苷二核苷酸（NADP）转化为其还原形式：NADPH：NADPH（图1A）。通过各种规范信号通路（例如Jak-Stat，Wnt，MTOR）和翻译后水平（例如，通过磷酸化，乙酰化，乙酰化）在转录级别（例如Jak-Stat，Wnt，MTOR）在转录级别进行调节 。 （图1A-1）。 NADPH的产生对于通过谷胱甘肽还原宿主抗氧化剂防御至关重要（图1A-2），对于合成代谢细胞代谢（包括核苷酸，脂肪酸和氨基酸的合成）也是必不可少的（图1A-3）。 下游的5-磷酸核糖（R5P）对于形成关键核苷酸和辅因子的形成至关重要（图1A-3），除了充当糖酵解分流中间人（图1A-4）。 的确，G6PD在基本的氧化还原稳态和合成代谢代谢中的重要性，在人类生理学（包括免疫反应中）中起了多方面的，无处不在的作用。 在人类种群中，基础G6PD酶活性高度可变，在X连锁的G6PD 中描述了数百个错义基因突变。 （图1A-1）。 NADPH的产生对于通过谷胱甘肽还原宿主抗氧化剂防御至关重要（图1A-2），对于合成代谢细胞代谢（包括核苷酸，脂肪酸和氨基酸的合成）也是必不可少的（图1A-3）。 下游的5-磷酸核糖（R5P）对于形成关键核苷酸和辅因子的形成至关重要（图1A-3），除了充当糖酵解分流中间人（图1A-4）。 的确，G6PD在基本的氧化还原稳态和合成代谢代谢中的重要性，在人类生理学（包括免疫反应中）中起了多方面的，无处不在的作用。 在人类种群中，基础G6PD酶活性高度可变，在X连锁的G6PD 中描述了数百个错义基因突变。 （图1A-1）。 NADPH的产生对于通过谷胱甘肽还原宿主抗氧化剂防御至关重要（图1A-2），对于合成代谢细胞代谢（包括核苷酸，脂肪酸和氨基酸的合成）也是必不可少的（图1A-3）。 下游的5-磷酸核糖（R5P）对于形成关键核苷酸和辅因子的形成至关重要（图1A-3），除了充当糖酵解分流中间人（图1A-4）。 的确，G6PD在基本的氧化还原稳态和合成代谢代谢中的重要性，在人类生理学（包括免疫反应中）中起了多方面的，无处不在的作用。 在人类种群中，基础G6PD酶活性高度可变，在X连锁的G6PD 中描述了数百个错义基因突变。 （图1A-1）。NADPH的产生对于通过谷胱甘肽还原宿主抗氧化剂防御至关重要（图1A-2），对于合成代谢细胞代谢（包括核苷酸，脂肪酸和氨基酸的合成）也是必不可少的（图1A-3）。下游的5-磷酸核糖（R5P）对于形成关键核苷酸和辅因子的形成至关重要（图1A-3），除了充当糖酵解分流中间人（图1A-4）。的确，G6PD在基本的氧化还原稳态和合成代谢代谢中的重要性，在人类生理学（包括免疫反应中）中起了多方面的，无处不在的作用。在人类种群中，基础G6PD酶活性高度可变，在X连锁的G6PD
沙门氏菌诱导的 SIRT1 和 SIRT3 对于...至关重要。
摘要 Sirtuins 是宿主免疫代谢调节的主要参与者。然而，Sirtuins 在调节与沙门氏菌病有关的免疫代谢中的作用尚不清楚。在本文中，我们的研究重点是两种重要的 Sirtuins SIRT1 和 SIRT3 的作用，阐明它们对细胞内沙门氏菌代谢转换和致病机制建立的影响。我们的研究表明活鼠伤寒沙门氏菌能够差异调节 SIRT1 和 SIRT3 的水平，以维持沙门氏菌的高糖酵解代谢和低脂肪酸代谢。通过敲低或抑制干扰 SIRT1 或 SIRT3 导致宿主代谢显著转变为低脂肪酸氧化和高糖酵解。这种转换导致巨噬细胞中沙门氏菌的增殖减少。此外，沙门氏菌诱导的较高水平的 SIRT1 和 SIRT3 导致巨噬细胞的极化状态从促炎性 M1 状态向免疫抑制性 M2 状态倾斜，使其更有利于沙门氏菌的细胞内生活。此外，通过调节 p65 NF- κ B 乙酰化来控制免疫功能，SIRT1 和 SIRT3 还通过调节 HIF-1 α 和 PDHA1 的乙酰化状态来扭曲沙门氏菌诱导的宿主代谢转换。有趣的是，虽然 SIRT1/3 的敲低减弱了巨噬细胞中的沙门氏菌增殖，但在体内小鼠感染模型中，抑制或敲低 SIRT1/3 会导致更多的播散和更高的器官负担，这可归因于增强的 ROS 和 IL-6 产生。因此，我们的研究首次报告沙门氏菌调节 SIRT1/3 水平以维持自身代谢从而成功致病。
针对克服前列腺癌耐药性的代谢脆弱性：apalutamide和复杂I抑制作用的双重治疗
摘要：前列腺癌（PCA）经常变得耐药，对有效的管理提出了重要的挑战。尽管对雄激素剥夺治疗的初始治疗可以控制晚期PCA，但随后的耐药机制允许肿瘤细胞继续生长，需要采取替代方法。这项研究深入研究了不同PCA亚型的特定代谢依赖性，并探讨了结合雄激素受体（AR）抑制（ARN具有线粒体复合物I抑制（IACS））的潜在协同作用。我们检查了正常前列腺上皮细胞（PNT1A），雄激素敏感细胞（LNCAP和C4-2）的代谢行为以及与雄激素独立的细胞（PC-3）使用ARN，IACS或组合时。结果发现了跨PCA亚型的不同线粒体活性，雄激素依赖性细胞表现出增强的氧化磷酸化（OXPHOS）。在多个PCA细胞系中，ARN和IACS辅助细胞增殖的结合。细胞生物能分析表明，IACS减少了OXPHOS，而ARN阻碍了某些PCA细胞中的糖酵解。另外，送乳糖补充破坏了代谢重编程引起的补偿性糖酵解机制。值得注意的是，葡萄糖抑制条件提高了PCA细胞对线粒体抑制的敏感性，尤其是在抗性PC-3细胞中。总体而言，这项研究阐明了PCA中AR信号传导，代谢适应性和治疗耐药性之间的复杂相互作用。这些发现提供了对亚型特异性代谢纤维文件的有价值的见解，并提出了一种有前途的策略，通过利用其代谢脆弱性来靶向PCA细胞。
343定义和治疗瞄准融合衍生的...
抽象背景T细胞在抗肿瘤反应中起着核心作用。然而，它们通常在肿瘤微环境中面临许多障碍，包括缺乏可用的必需代谢物，例如葡萄糖和氨基酸。此外，癌细胞可以通过上调代谢物转运蛋白并维持高代谢率来垄断这些资源，从而繁殖和增殖，从而胜过T细胞。方法中，我们试图通过增强其与肿瘤细胞竞争的糖酵解能力来提高肿瘤附近的T细胞抗肿瘤功能。为了实现这一目标，我们设计了人类T细胞，以表达一种关键的糖酵解酶，磷酸果糖激酶与葡萄糖转运蛋白3（一种葡萄糖转运蛋白）结合使用。我们将它们与肿瘤特异性的嵌合抗原或T细胞受体共表达。与对照细胞相比，的结果工程细胞表明，T细胞激活标记物的细胞因子分泌增加和T细胞激活标记的上调。 此外，它们显示出上糖溶解的能力，在人类肿瘤的异种移植模型中转化为改善的体内治疗潜力。 总结，这些发现支持实施T细胞代谢工程，以增强细胞免疫疗法对癌症的疗效。的结果工程细胞表明，T细胞激活标记物的细胞因子分泌增加和T细胞激活标记的上调。此外，它们显示出上糖溶解的能力，在人类肿瘤的异种移植模型中转化为改善的体内治疗潜力。总结，这些发现支持实施T细胞代谢工程，以增强细胞免疫疗法对癌症的疗效。
Ca IX稳定细胞内pH，以维持缺氧的代谢重编程和增殖
肿瘤缺氧代表着一种严重的微环境应激，通常与酸中毒有关。癌细胞对这些应激的反应，基因表达的变化至少部分通过pH调节和代谢重编程促进生存。缺氧诱导的碳酸酐酶IX（CA IX）在催化水合细胞外CO 2对低氧和酸性环境中起着关键的适应性作用，以产生碳酸氢盐，以缓冲细胞内pH（PHI）。我们使用全蛋白质组的培养物来研究缺氧对短暂性CA IX敲低的细胞反应，发现关键的糖溶作酶和乳酸脱氢酶A（LDHA）的水平降低。有趣的是，LDH的活性也降低了，如天然凝胶活性测定法所示。这些变化导致体外癌细胞中糖酵解液和细胞外乳酸水平的显着降低，导致增殖降低。有趣的是，添加替代LDH底物α-酮丁酸酯恢复了LDHA活性，细胞外酸性，PHI和细胞增殖。这些结果表明，在没有CA IX的情况下，PHI的减少会破坏LDHA活性，并阻碍细胞的能力再生NAD +并将质子分泌到细胞外空间。缺氧诱导的Ca IX因此通过将细胞外CO 2转化为碳酸氢盐，并间接地通过维持糖酵解 - 渗透 - 渗透 - 渗透性的细胞内环向环境来直接介导对微环境缺氧和酸中毒的适应。
增强CAR-T细胞代谢以克服脑肿瘤微环境中缺氧条件
引言胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性和致命的脑肿瘤，尽管综合护理标准以及最大的手术切除，放射线和化学疗法。治疗GBM的一种潜在方法是免疫疗法；但是，尽管在其他几种类型的癌症中取得了希望的结果，但免疫治疗尚未对GBM有效（1）。在GBM中成功进行免疫疗法的主要挑战之一是高度免疫抑制肿瘤微环境，其特征是许多机械主义（2），包括低氧疾病（3）。因此，最近的研究集中在制定创新策略来克服这些挑战并提高免疫疗法的有效性（4，5）。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗表现出对血液学恶性肿瘤的显着疗效（6）。然而，其治疗潜力仍然受到包括脑肿瘤在内的实体瘤的限制（5）。免疫细胞的代谢状态最近被认为是癌症免疫疗法的关键因素。糖酵解代谢对于效应T细胞至关重要，在线粒体中发生的氧化磷酸化（OXPHOS）对于记忆T细胞的高存活能力至关重要（7）。此外，已知在耗尽的T细胞中已知糖酵解和Oxphos会减少（8）。在肿瘤微环境中，缺氧条件和慢性抗原刺激迅速降低T细胞线粒体功能并导致衰竭（9）。因此，我们假设增强CAR-T细胞的线粒体功能可以阻止它们在GBM的低氧微环境中筋疲力尽。为了解决这一假设，在这项研究中，我们在输注前用代谢调节剂研究了CAR-T细胞的预处理，并检查了其转化潜力。
耐药机制导致 Her2+ 乳腺癌中存在可靶向的蛋白质稳态脆弱性
由于获得性耐药率高，致癌激酶抑制剂在临床上表现出短暂的反应。我们之前表明，药理学利用致癌基因诱导的蛋白毒性应激可以成为致癌基因靶向治疗的可行替代方案。在这里，我们对使用 Her2 抑制剂治疗 Her2+ 乳腺癌细胞过程中的转录组学、代谢组学和蛋白质稳态扰动进行了广泛的分析，涵盖了药物反应、耐药性、复发和停药阶段。我们发现，急性 Her2 抑制除了阻断有丝分裂信号传导外，还会导致葡萄糖摄取显著下降，糖酵解和整体蛋白质合成停止。在长期治疗期间，Her3 的补偿性过表达允许重新激活有丝分裂信号通路，但无法重新启动葡萄糖摄取和糖酵解，导致蛋白毒性 ER 应激，从而维持蛋白质合成阻滞和生长抑制。由于 eIF2 磷酸酶 GADD34 的过度表达，在长期 Her2 抑制期间，ER 应激下 Her3 介导的细胞增殖得以实现，这种过度表达将蛋白质合成阻滞与 ER 应激反应分离，从而允许细胞主动生长。我们表明，在获得性抗 Her2 治疗耐药性期间产生的促有丝分裂和蛋白质稳态信号失衡会对内质网质量控制机制的抑制产生特定的脆弱性。后者在药物停药期更为明显，其中 Her2 的去抑制会导致下游信号通路急剧激增并加剧蛋白质稳态失衡。因此，对致癌激酶抑制剂的获得性耐药机制可能会产生可在临床中利用的次级脆弱性。
针对线粒体的药物化学
摘要：近年来，人们对肿瘤细胞线粒体作为药物靶点的兴趣重新燃起。这种关注部分归因于新发表的论文，这些论文记录了实体肿瘤的异质性特征，包括缺氧区和低氧区，这些区域会培养具有不同代谢特征的细胞群。这些细胞群包括肿瘤起始细胞或癌症干细胞，它们具有很强的适应氧气供应减少的能力，可在糖酵解和氧化磷酸化之间快速切换作为能量和代谢物的来源。此外，该细胞亚群表现出很高的化学和放射抗性以及很高的肿瘤再增殖能力。有趣的是，研究表明，抑制肿瘤细胞中的线粒体功能会影响糖酵解途径、细胞生物能和细胞活力。因此，抑制线粒体可能是根除癌症干细胞的可行策略。在此背景下，过去十年的药物化学研究已经合成并表征了能够将新型或现有药效团运送到线粒体肿瘤细胞的“载体”，其机制利用了载体的物理化学性质和线粒体的固有特性。这些药效团的化学性质各异，有些是从植物中分离出来的，有些则是在实验室中合成的。其中一些分子具有活性，而有些则是前体药物，可单独评估或与针对线粒体的药物相关。最后，研究人员最近描述了一些安全性和有效性已得到充分证明的药物，它们可能通过非典型机制在肿瘤细胞中发挥线粒体特异性抑制作用。通过将这些分子与线粒体载体分子连接起来，可以提高这些分子的有效性。这些有前景的药物应该在临床研究中单独进行评估，并与经典化疗药物联合使用。