XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System线粒体
针对 Ca 和线粒体稳态...
1 ABC 联邦大学自然与人文科学中心，Santo Andr é 09210-580，SP，巴西 2 斯克里普斯研究所分子医学系，La Jolla，San Diego，CA 92037，USA 3 Bluestar Genomics，San Diego，CA 92121，USA 4 圣保罗联邦大学药理学系，圣保罗04044-020，SP，巴西 5 圣保罗大学生物医学科学研究所药理学系，圣保罗 05508-000，SP，巴西 6 莫吉达斯克鲁兹大学生物化学研究跨学科中心，莫吉达斯克鲁兹 08780-911，SP，巴西 7 圣保罗联邦大学分子生物学系o 保罗, 圣保罗04021-001，SP，巴西 8 拉霍亚过敏和免疫学研究所，拉霍亚，圣地亚哥，加利福尼亚州 92037，美国 * 通讯地址：tiago.rodrigues@ufabc.edu.br；电话：+55-114996-8371
针对线粒体干细胞连接...
关于癌症的起源有很多理论，即代谢理论（Seyfried & Chinopoulos，2021 年）、体细胞突变理论 (SMT)（Hanahan & Weinberg，2000 年）、癌症干细胞理论（Capp，2019 年）和组织组织理论（Soto & Sonnenschein，2011 年）。在最近发表的一项研究中，引入了一个新概念，即线粒体-干细胞连接 (MSCC)（Martinez 等人，2024 年）。这个概念结合了癌症干细胞理论和代谢理论。MSCC 理论表明，癌症源于一个或多个干细胞中氧化磷酸化 (OxPhos) 受损，可能导致癌症干细胞 (CSC) 的形成，从而导致肿瘤发生。 CSC 与线粒体之间的这种联系似乎在癌症的所有阶段都至关重要（Martinez 等人，2024 年）。MSCC 与癌症代谢理论一致，但特别关注 CSC 在疾病的每个阶段的关键作用。然而，MSCC 与 CSC 理论不同，后者通常将癌症描述为遗传性疾病。因此，许多标准癌症疗法基于 SMT，通常针对癌细胞的 DNA（van den Boogaard 等人，2022 年；Sia 等人，2020 年）。这些疗法不会恢复 OxPhos，有时甚至会改变它（Averbeck & Rodriguez-Lafrasse，2021 年；Gorini 等人，2018 年）。此外，标准疗法仅针对大量细胞，而不能针对 CSC（Lytle 等人，2018 年），而 CSC 具有最强的致瘤潜力（Adams & Strasser，2008 年）并参与转移。这些信息可以部分解释新抗癌疗法观察到的结果。事实上，Ladanie 等人表明，在过去的十五年里，新疗法使总体生存期延长了 2.4 个月（Ladanie 等人，2020 年），而 Del Paggio 等人报告称，在过去的三十年里，总体生存期延长了 3.4 个月（Del Paggio 等人，2021 年）。
线粒体基因组编辑
目的：这项研究的目的是评估M.15059G>线粒体废话突变对与动脉粥样硬化相关的细胞功能的影响，例如脂性病，炎症反应和线粒体。杂质突变已被提出是线粒体功能障碍的潜在原因，可能会破坏先天免疫反应，并导致与动脉粥样硬化有关的慢性炎症。方法：使用人类单核细胞系THP-1和细胞质杂化细胞系TC-HSMAM1。开发了一种基于CRISPR/CAS9系统的原始方法，并用于消除MT-Cyb基因中携带M.15059G> A突变的线粒体DNA（mtDNA）副本。使用定量聚合酶链反应分析了与胆固醇代谢相关的编码酶的基因的表达水平。使用酶联免疫吸附测定法评估促炎性细胞因子分泌。 使用共聚焦显微镜检测细胞中的线索。 结果：与完整的TC-HSMAM1 CYBRIDS相反，Cas9-TC-HSMAM1细胞在与动脉粥样硬化的低密度脂蛋白孵育后表现出脂肪酸合酶（FASN）基因表达的降低。 发现 TC-HSMAM1 cybrids有缺陷的线粒体，并且无法下调反复脂肪糖刺激后促炎性细胞因子的产生（以建立免疫耐受性）。 去除具有M.15059G>的mtDNA突变导致免疫耐受性的重新建立和正在研究的细胞中线索的激活。促炎性细胞因子分泌。使用共聚焦显微镜检测细胞中的线索。结果：与完整的TC-HSMAM1 CYBRIDS相反，Cas9-TC-HSMAM1细胞在与动脉粥样硬化的低密度脂蛋白孵育后表现出脂肪酸合酶（FASN）基因表达的降低。TC-HSMAM1 cybrids有缺陷的线粒体，并且无法下调反复脂肪糖刺激后促炎性细胞因子的产生（以建立免疫耐受性）。去除具有M.15059G>的mtDNA突变导致免疫耐受性的重新建立和正在研究的细胞中线索的激活。结论：M.15059G>由于单核细胞和巨噬细胞中FASN的上调而导致细胞内脂质的有缺陷，免疫耐受性以及细胞内脂质的代谢受损相关。
关于二甲双胍及其对线粒体的作用……
与新型抗癌药物研发相关的成本急剧增加，引起了人们对药物再利用的特别关注。二甲双胍是全球最广泛用于治疗 2 型糖尿病患者的药物，也是潜在的候选药物之一。在撰写本文时，根据网站 clinicaltrial.gov 的数据，二甲双胍已被纳入 427 项癌症患者临床试验，其中包括 37 项前列腺癌研究。然而，到目前为止，将二甲双胍与传统抗癌治疗相结合尚无定论：虽然几份报告 [在 (1) 中进行了审查] 表明可能有益，包括治疗前列腺癌 (2)，但临床试验未能证明对前列腺癌患者的预后有任何益处 (3,4)。这些试验结论的差异表明，二甲双胍在前列腺癌治疗中的抗癌活性（如果有的话）可能取决于个体肿瘤中特定因素的存在与否。在此背景下，Papachristodoulou 等人最近发表的一篇论文。这表明，前列腺特异性同源框基因 NKX3.1 表达较低的前列腺癌患者可能受益于二甲双胍来阻止癌症进展，而 NKX3.1 表达较高的患者则不然 (5)。在这篇社论中，我们及时地介绍了二甲双胍在治疗前列腺癌方面的潜在效用
线粒体疾病的基因治疗
摘要：线粒体疾病 (MD) 是一组严重的遗传性疾病，由参与氧化磷酸化 (OXPHOS) 系统的蛋白质的核或线粒体基因组突变引起。MD 的症状范围广泛，从器官特异性到多系统功能障碍，临床结果也各不相同。缺乏自然史信息、目前可用的临床前模型的局限性以及 MD 患者表现出的广泛表型都阻碍了有效疗法的开发。过去十年来，越来越多的临床前和临床试验表明，基因治疗是治疗 MD 的可行精准医疗选择。然而，必须克服几个障碍，包括载体设计、靶向组织趋向性和有效递送、转基因表达和免疫毒性。本文全面概述了 MD 基因治疗的最新进展，解决了主要挑战、最可行的解决方案以及该领域的未来前景。
癌症代谢和线粒体
线粒体是具有必需代谢活动的动态细胞器，被视为具有生物合成、生物能量学和信号传导功能的信号枢纽，可协调关键的生物途径。然而，线粒体可以影响与肿瘤发生相关的所有过程，从恶性转化为转移性播散。在这篇综述中，我们描述了线粒体代谢状态的改变如何导致典型恶性特征的获得，并讨论了最新的发现和许多未解答的问题。我们还强调，在癌细胞代谢的背景下扩大我们对线粒体调控和功能机制的理解可能是生物医学研究中的一项重要任务，从而为靶向线粒体治疗癌症提供了可能性。© 2020 作者。由 Elsevier BV 出版 这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可的开放获取文章。（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）
针对线粒体的药物化学
摘要：近年来，人们对肿瘤细胞线粒体作为药物靶点的兴趣重新燃起。这种关注部分归因于新发表的论文，这些论文记录了实体肿瘤的异质性特征，包括缺氧区和低氧区，这些区域会培养具有不同代谢特征的细胞群。这些细胞群包括肿瘤起始细胞或癌症干细胞，它们具有很强的适应氧气供应减少的能力，可在糖酵解和氧化磷酸化之间快速切换作为能量和代谢物的来源。此外，该细胞亚群表现出很高的化学和放射抗性以及很高的肿瘤再增殖能力。有趣的是，研究表明，抑制肿瘤细胞中的线粒体功能会影响糖酵解途径、细胞生物能和细胞活力。因此，抑制线粒体可能是根除癌症干细胞的可行策略。在此背景下，过去十年的药物化学研究已经合成并表征了能够将新型或现有药效团运送到线粒体肿瘤细胞的“载体”，其机制利用了载体的物理化学性质和线粒体的固有特性。这些药效团的化学性质各异，有些是从植物中分离出来的，有些则是在实验室中合成的。其中一些分子具有活性，而有些则是前体药物，可单独评估或与针对线粒体的药物相关。最后，研究人员最近描述了一些安全性和有效性已得到充分证明的药物，它们可能通过非典型机制在肿瘤细胞中发挥线粒体特异性抑制作用。通过将这些分子与线粒体载体分子连接起来，可以提高这些分子的有效性。这些有前景的药物应该在临床研究中单独进行评估，并与经典化疗药物联合使用。