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癌症耐药细胞的特征及分子机制研究进展
每年，全球约有1000万人死于癌症（1）。目前，癌症的主要治疗方法包括手术切除、化疗、放射治疗、免疫治疗、靶向治疗及中医药治疗等，但每种方法都有各自的临床局限性，以化疗为主的全身治疗仍然发挥着至关重要的作用，特别是近年来逐渐兴起的靶向治疗和免疫治疗，在某些肿瘤的治疗中显示出一定的疗效。然而，无论是化疗、靶向治疗还是免疫治疗，都存在着广泛的耐药性，这会阻碍肿瘤的治疗并导致疾病复发（2）。因此，研究肿瘤耐药性的产生机制、防止耐药细胞的出现仍然是当前科研人员面临的重大挑战。
雄激素受体是黑色素瘤靶向药物耐药的决定因素
本预印本的版权所有者（此版本于 2022 年 5 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.05.27.493720 doi：bioRxiv preprint
针对 SARS-CoV-2 主蛋白酶的药物耐药潜力的系统分析
针对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (M pro ) 的药物是已进入临床使用的有效治疗方法。这些药物的大规模使用将对耐药突变的进化施加选择压力。为了了解 M pro 的耐药潜力，我们对可能导致酵母筛选对尼玛瑞韦 (包含在药物 Paxlovid 中) 和目前处于 III 期试验的恩西瑞韦 (Xocova) 产生耐药性的氨基酸变化进行了全面调查。最近在尼玛瑞韦的多项病毒传代研究中报告的最具影响力的耐药突变 (E166V) 对尼玛瑞韦显示出最高的耐药性评分，而 P168R 对恩西瑞韦显示出最高的耐药性评分。使用系统方法评估潜在的耐药性，我们发现了 142 种尼玛瑞韦耐药突变和 177 种恩西瑞韦耐药突变。在这些突变中，有 99 种对两种抑制剂都产生了明显的耐药性，这表明很有可能出现交叉耐药性。许多表现出抑制剂特异性耐药性的突变与每种抑制剂突出底物包膜的不同方式一致。此外，具有强耐药性评分的突变往往功能减弱。我们的结果表明，尼玛瑞韦或恩西特瑞韦的强大压力将选择多种不同的耐药谱系，这些谱系将包括削弱与药物相互作用同时降低酶功能的原发性耐药突变和增加酶活性的继发性突变。全面识别耐药突变使得能够设计出具有降低耐药性潜力的抑制剂，并有助于监测循环病毒群中的耐药性。
MET 信号通路、耐药机制和靶向治疗机会
摘要：MET基因，即MET原癌基因受体酪氨酸激酶，首次被发现通过经典的RAS-CDC42-PAK-Rho激酶、RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR和β-catenin信号通路诱导肿瘤细胞迁移、侵袭和增殖/存活，而其驱动突变，如MET基因扩增（MET amp）和外显子14跳跃改变（MET ex14），可激活细胞转化、癌症进展和患者预后不良，主要在肺癌中通过过度激活自身的致癌信号和MET平行信号通路。因此，自 2020 年 FDA 批准 MET amp 和 MET ex14 靶向疗法以来，MET 驱动基因改变已成为肺腺癌的关注点。然而，使用 MET 靶向疗法后，肿瘤细胞会发生适应性变化，有利于肿瘤对药物产生耐药性，这是精准医疗目前面临的主要挑战。在这里，我们回顾了耐药机制与 MET 信号通路之间的联系，这种联系不仅限于 MET。耐药性会影响 MET 平行酪氨酸激酶受体和信号共享枢纽。因此，这些信息可能与患者在首次开具靶向疗法处方和随访之前的突变谱评估有关，以降低耐药性风险。然而，要开发对 MET 抑制剂的耐药机制，患者必须能够获得药物。例如，在智利和其他发展中国家，FDA 批准的 MET 抑制剂均未注册。因此，需要基础研究和临床研究之间的不断交叉，以应对未来由获得性靶向疗法耐药性带来的挑战。
EGFR单克隆抗体与耐药肿瘤细胞的最新较量
表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，参与正常细胞的稳态调节和上皮恶性肿瘤的致癌作用。随着精准医疗时代的快速发展，一系列针对EGFR的新型疗法正在如火如荼地开展中。四种EGFR单克隆抗体药物（西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗和奈昔单抗）已经上市，另有十几种EGFR单克隆抗体正在临床试验中。本文，我们全面综述了新发现的EGFR单克隆抗体的生物学特性和抗肿瘤机制。我们总结了最近完成和正在进行的经典和新型EGFR单克隆抗体的临床试验。更重要的是，我们根据新的标准，重新分类了针对EGFR单克隆抗体的复杂不断发展的肿瘤细胞耐药机制，包括涉及外泌体、非编码RNA和肿瘤微环境的机制。最后，我们分析了EGFR单抗治疗的局限性，并讨论了当前克服EGFR相关药物耐药性的策略。本综述将有助于我们更好地了解EGFR单抗与耐药肿瘤细胞之间的最新斗争，以及开发具有持久疗效的抗肿瘤EGFR单抗的未来方向。
MicroRNA 调节肝细胞癌的耐药相关机制
原发性肝癌[肝细胞癌（HCC）]是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，由于其发病率和死亡率高、生长迅速和侵袭性强而对健康造成严重威胁。HCC患者经常对目前的化疗药物产生耐药性，这在很大程度上归因于肿瘤组织的高度异质性。微小RNA（miRNA）是一组控制多种生理和病理过程的主要调节因子，在肿瘤发生中起着重要作用。最近的研究表明，miRNA在肝癌耐药性的发展中也起着不可忽视的作用。在这篇综述中，我们总结了关于肝癌耐药机制的最新研究数据，包括自噬、膜转运蛋白、上皮-间质转化（EMT）、肿瘤微环境以及与细胞凋亡相关的基因和蛋白质。本文的数据将为开发治疗肝癌耐药性的新方法提供宝贵的信息。
针对 1 型化疗耐药的“一二连击”治疗策略
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 3 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.03.12.989251 doi：bioRxiv preprint
中国两株含有替加环素耐药基因 tet(X4) 的多重耐药肺炎克雷伯菌的鉴定
替加环素是第一代甘氨酰环素，自2005年开始使用，是治疗严重感染的最后选择之一，尤其是治疗由广泛耐药的肠杆菌科细菌引起的感染（Sun等，2019）。首次使用后不久，一家医院分离出一株多重耐药（MDR）肺炎克雷伯菌菌株（替加环素敏感性降低，MIC = 4μg/ml），大大降低了替加环素的疗效（Ruzin等，2005）。迄今为止，已有多种已知机制与肺炎克雷伯菌对替加环素的耐药性相关，包括耐药-结瘤-细胞分裂 (RND) 型外排泵（如 AcrAB-TolC 和 OqxAB）的表达增强、核糖体 S10 蛋白（由 rpsJ 和 lon 基因编码；Ruzin 等，2005；Villa 等，2014；He 等，2015；Fang 等，2016）的突变、质粒介导的 tmexCD1-toprJ1 外排泵的获得（Lv 等，2020）、tet (A) 基因突变（Du 等，2018）。
癌症中耐药的持久细胞：前沿和未来方向
摘要 耐药持久性 (DTP) 细胞群最初是在抗生素耐药性细菌生物膜中发现的。此后，在癌细胞中发现了具有类似特征的类似细胞群，并且与缺乏潜在基因组改变的治疗耐药性有关。虽然过去十年的进展提高了我们对 DTP 细胞在癌症中的生物学作用的理解，但对这些细胞在治疗耐药性中的作用的临床知识仍然有限。尽管如此，针对这一群体有望提供新的治疗机会。在本期观点中，我们旨在提供 DTP 表型的明确定义，讨论这些细胞的潜在特征、它们的生物标志物和脆弱性，并鼓励对 DTP 细胞进行进一步研究，这可能会提高我们的理解并促进开发更有效的抗癌疗法。
治疗万古霉素耐药肠球菌 (VRE) 感染的途径
研究小组假设，Na+转运VoV1-ATPase可能是VRE存活的重要酶。这种酶起到钠泵的作用，在肠道的碱性环境中将Na+输出出细胞，从而维持体内平衡并使细菌生长（图1a）。这种蛋白质存在于多种能在碱性环境下生长的致病菌中，但在动物、植物以及乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌中却不存在，因此抑制该蛋白质的化合物有望成为新型抗菌药物。 因此，我们假设，如果我们能够找到一种化合物来抑制这种 Na + 转运 V o V 1 -ATPase 的功能，我们也许能够抑制 VRE 的增殖，并且我们从广泛的化合物库中寻找抑制剂。