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* 通讯作者电子邮箱：walink@iib.uam.es (WL)；romano.silvestri@uniroma1.it (RS)。本文发表于《药物耐药性更新》（Elsevier，2021 年），第 100788 页。DOI：10.1016/j.drup.2021.100788 此版本为作者版本。摘要许多癌症患者经常对抗癌治疗没有反应，因为治疗耐药性是治愈癌症治疗的主要障碍。因此，确定耐药性的分子机制具有至关重要的临床和经济意义。基于对癌症的分子理解的靶向疗法的出现可以作为克服耐药性策略的模型。因此，鉴定和验证与耐药机制密切相关的蛋白质代表了一条通往创新治疗策略的道路，以改善癌症患者的临床结果。在这篇综述中，我们讨论了新兴靶点、小分子疗法和药物输送策略，以克服治疗耐药性。我们专注于基于转录因子、假激酶、核输出受体和免疫原性细胞死亡策略的合理治疗策略。从历史上看，未配体的转录因子和假激酶被认为是不可药用的，而通过抑制核输出受体 CRM1 来阻断核输出则被认为具有高度毒性。最近成功抑制 Gli HIF-1α、HIF-2α 并重新激活肿瘤抑制转录因子 p53 和 FOXO 说明了这种靶向方法的可行性和强大性。同样，在调节与治疗耐药性有关的假激酶蛋白（包括 Tribbles 蛋白家族成员）的活性方面也取得了进展。另一方面，Selinexor 是一种 CRM-1 的特异性抑制剂，CRM-1 是一种介导富含亮氨酸的核输出信号货物运输的蛋白质，已知是药物耐药性的驱动因素，它代表了抑制核输出作为克服治疗耐药性的可行策略的概念验证。
调节不可成药靶点以克服癌症治疗耐药性
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