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World File Search System蛋白激酶
丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶
磷酸酶和激酶分别维持去磷酸化和磷酸化蛋白质的平衡，而这些蛋白质对于关键的细胞功能必不可少。这种平衡的失衡或功能异常会导致不利的细胞效应，而这些效应与许多疾病的发展有关。蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 催化酪氨酸残基上蛋白质底物的去磷酸化，它们参与细胞信号转导和癌症、炎症和代谢疾病等疾病，使其成为有吸引力的治疗靶点。然而，PTP 在治疗学开发中已被证明具有挑战性，并因此获得了“无法用药”的不良声誉。尽管如此，在过去十年中，在抑制 PTP 方面取得了长足的进步。在这里，我们讨论了被称为丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 磷酸酶 (MKP) 的 PTP 亚家族的小分子抑制进展。我们回顾了已被证明对 MKP 小分子抑制成功的策略和抑制剂发现工具，并讨论了 MKP 抑制未来可能产生的效果。
FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的特性：2023 年更新
由于包括癌症在内的许多疾病中蛋白激酶活性失调，该酶家族已成为 21 世纪最重要的药物靶点之一。FDA 批准了 72 种治疗药物，针对大约二十几种不同的蛋白激酶，其中三种药物于 2022 年获得批准。在批准的药物中，有 12 种靶向蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，四种针对双特异性蛋白激酶 (MEK1/2)，16 种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，40 种靶向受体蛋白酪氨酸激酶。数据表明，其中 62 种药物用于治疗肿瘤（57 种针对乳腺癌、肺癌和结肠癌等实体瘤，10 种针对白血病等非实体瘤，4 种同时针对实体瘤和非实体瘤：阿卡替尼、伊布替尼、伊马替尼和米哚妥林）。四种药物（阿布替尼、巴瑞替尼、托法替尼、乌帕替尼）用于治疗炎症性疾病（特应性皮炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎）。在 72 种获批药物中，有 18 种用于治疗多种疾病。以下三种药物于 2022 年获得 FDA 批准用于治疗这些特定疾病：阿布替尼（特应性皮炎）、富替巴替尼（胆管癌）、帕克替尼（骨髓纤维化）。除奈他舒地尔、替西罗莫司和三拉西利布外，所有 FDA 批准的药物都是口服有效的。本综述总结了所有 72 种 FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的物理化学性质，包括亲脂性效率和配体效率。
丝裂原活化蛋白激酶通路抑制剂药物产品开发的儿科战略论坛
安德鲁 DJ。 Pearson a , * , 1 , Carl Allen b , c , 1 , Jason Fangusaro d , e , 1 , Caroline Hutter f , g , 1 , Olaf Witt h , i , j , 1 , Susan Weiner k , Gregory Reaman l , Mark Russo mhay , Pratiti Bando , Amy Lay , Saman , Elly Barry q , Teresa de Rojas a , Michael Fisher r , Elizabeth Fox s , Julia Glade Bender t , Lia Gore u , v , Darren Hargrave w , Doug Hawkins x , y , Brent Kreider z , Abraham J. Langseth aa , Giovanni Lesa ab , Franca Ligas , Marshall ac , Marc V elo . , Kahina Nasri af , Koen Norga ag , ah , ai , Karsten Nysom aj , Alberto Pappo s , Gianluca Rossato ak , Nicole Scobie al , Malcolm Smith am , Elliot Stieglitz and , Brenda Weigel ao , Amy Weinstein ap , Ruth Viana aq , Dominik Vassal ab , Vassal ar
循环肿瘤DNA反映了紫veal黑色素瘤对蛋白激酶C抑制的反应
1澳大利亚2109年悉尼麦格理大学医学，卫生与人类科学学院生物医学科学系； john.park4@hdr.mq.edu.au（J.J.P. ）; Russell.diefenbach@mq.edu.au（R.J.D.） 2澳大利亚黑色素瘤学院，悉尼大学，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚； georgina.long@sydney.edu.au（G.V.L. ）; Richard.scolyer@health.nsw.gov.au（R.A.S. ）; matteo.carlino@sydney.edu.au（M.S.C。） 3澳大利亚2145年悉尼，威斯特米德和布莱克敦医院的医学肿瘤学系； natalie.byrne@sydney.edu.au 4医学肿瘤学系，皇家北岸医院和母校医院，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚悉尼5医学与健康学院，悉尼，悉尼，悉尼，2006年，2006年，澳大利亚大学，澳大利亚大学6组织病理学和澳大利亚诊断医院，皇家医院4S.伊迪丝·考恩大学（Edith Cowan University），Joondalup，华盛顿州6027，澳大利亚； e.gray@ecu.edu.au *通信：helen.rizos@mq.edu.au;电话。 ： +61-2-9850-2762†两位作者都同样贡献了高级作者。1澳大利亚2109年悉尼麦格理大学医学，卫生与人类科学学院生物医学科学系； john.park4@hdr.mq.edu.au（J.J.P.）; Russell.diefenbach@mq.edu.au（R.J.D.）2澳大利亚黑色素瘤学院，悉尼大学，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚； georgina.long@sydney.edu.au（G.V.L. ）; Richard.scolyer@health.nsw.gov.au（R.A.S. ）; matteo.carlino@sydney.edu.au（M.S.C。） 3澳大利亚2145年悉尼，威斯特米德和布莱克敦医院的医学肿瘤学系； natalie.byrne@sydney.edu.au 4医学肿瘤学系，皇家北岸医院和母校医院，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚悉尼5医学与健康学院，悉尼，悉尼，悉尼，2006年，2006年，澳大利亚大学，澳大利亚大学6组织病理学和澳大利亚诊断医院，皇家医院4S.伊迪丝·考恩大学（Edith Cowan University），Joondalup，华盛顿州6027，澳大利亚； e.gray@ecu.edu.au *通信：helen.rizos@mq.edu.au;电话。 ： +61-2-9850-2762†两位作者都同样贡献了高级作者。2澳大利亚黑色素瘤学院，悉尼大学，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚； georgina.long@sydney.edu.au（G.V.L.）; Richard.scolyer@health.nsw.gov.au（R.A.S.）; matteo.carlino@sydney.edu.au（M.S.C。）3澳大利亚2145年悉尼，威斯特米德和布莱克敦医院的医学肿瘤学系； natalie.byrne@sydney.edu.au 4医学肿瘤学系，皇家北岸医院和母校医院，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚悉尼5医学与健康学院，悉尼，悉尼，悉尼，2006年，2006年，澳大利亚大学，澳大利亚大学6组织病理学和澳大利亚诊断医院，皇家医院4S.伊迪丝·考恩大学（Edith Cowan University），Joondalup，华盛顿州6027，澳大利亚； e.gray@ecu.edu.au *通信：helen.rizos@mq.edu.au;电话。： +61-2-9850-2762†两位作者都同样贡献了高级作者。
蛋白激酶信号在耐药性和癌症进展中的作用
人类基因组编码了 538 种蛋白激酶，它们将 γ-磷酸基团从 ATP 转移到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。其中许多激酶与人类癌症的发生和发展有关 [1]。最近开发的小分子激酶抑制剂用于治疗多种类型的癌症，已在临床治疗中证明是成功的。值得注意的是，蛋白激酶是继 G 蛋白偶联受体之后第二大靶向药物靶点。自 20 世纪 80 年代初开发出第一种蛋白激酶抑制剂以来，已有 37 种激酶抑制剂获得 FDA 批准用于治疗乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤。此外，约有 150 种激酶靶向药物处于临床试验阶段，许多激酶特异性抑制剂处于药物开发的临床前阶段。然而，许多因素影响了这些分子的临床疗效 [2]。特定肿瘤遗传学、肿瘤微环境、耐药性和药物基因组学决定了化合物在治疗特定癌症方面的有效性。本综述概述了与肿瘤学相关的激酶靶向药物的发现和开发，并强调了激酶靶向癌症疗法面临的挑战和未来潜力。
蛋白激酶抑制剂色瑞替尼阻断外核苷酸酶 CD39——癌症免疫治疗的一个有希望的靶点
摘要 背景 癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活免疫细胞上的腺苷 A 2A 和 A 2B 受体，这是最强的免疫抑制介质之一。此外，细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外核苷酸酶，最重要的是 CD39 和 CD73，它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP（CD39）并进一步水解为腺苷（CD73）。因此，抑制 CD39 有望成为癌症（免疫）治疗的有效策略。然而，目前还没有适合 CD39 的小分子抑制剂。我们的目标是识别类药物 CD39 抑制剂并对其进行体外评估。方法我们通过筛选一组自行编制的、已获批准的、大多是 ATP 竞争性的人类 CD39 蛋白激酶抑制剂，采取了一种再利用方法。在各种正交试验和酶制剂以及人类免疫细胞和癌细胞中，进一步表征和评估了最佳命中化合物。结果酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物，被发现能强烈抑制 CD39，并表现出相对于其他外核苷酸酶的选择性。该药物表现出一种非竞争性、变构的 CD39 抑制机制，在低微摩尔范围内表现出效力，这与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化，导致 ATP 浓度显著增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是，色瑞替尼 (1-10 µM) 显著抑制了 CD39 天然表达高的三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解。结论 CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼发挥作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的物理化学性质；据我们所知，它是第一个可穿透脑的 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效、更平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂和 (ii) 优化色瑞替尼支架与 CD39 的相互作用奠定基础，以获得强效且选择性的类药物 CD39 抑制剂，以供未来的体内研究。
发现具有 II 型强效恶性疟原虫蛋白激酶 6 (PfPK6) 抑制剂
摘要 疟疾是一种毁灭性疾病，导致全球发病率和死亡率显著上升。青蒿素类联合疗法是治疗疟疾的一线疗法，但随着这种疗法的耐药性不断上升，开发具有新作用机制的替代抗疟药的必要性也日益凸显。抑制疟原虫蛋白激酶为药物开发提供了一个尚未得到充分探索的机会。PfPK6 已被确定为恶性疟原虫无性血液阶段增殖的必需激酶，但尚未开展药物化学研究以开发抑制剂。在这项研究中，我们报告了利用分裂荧光素酶三杂交技术，使用 KinaseSeeker 检测法确定 Ki8751 是一种 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 14 nM）。设计、合成了一系列 79 种 Ki8751 的 1-苯基-3-(4-(喹啉-4-基氧)苯基)脲衍生物，并评估了它们对 PfPK6 的抑制作用和抗疟原虫活性。通过基团效率分析，我们确定了支架上关键基团对抑制 PfPK6 的重要性，这与 II 型抑制剂药效团一致。我们重点介绍了有助于抗疟原虫活性的尾部基团修饰。我们报告了化合物 67 的发现，它是一种有效的 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 13 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 160 nM）有效，化合物 79 是一种优秀的 PfPK6 抑制剂（IC 50 < 5 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 39 nM）和伯氏疟原虫肝脏阶段（EC 50 = 220 nM）具有双阶段抗疟活性。这些结果为将该化学型进一步开发为新型抗疟药和针对 PfPK6 的化学探针奠定了基础，从而可以进一步研究 PfPK6 的功能。
共价蛋白激酶抑制剂的最新进展
1.1 共价抑制剂 大多数小分子药物通过与疾病相关靶标可逆、非共价结合实现其生物学效应。相反，药物化学家在很大程度上避免设计共价药物，这种药物通过化学反应与靶蛋白形成共价键。[1] 这是因为人们担心它们可能具有不加区分的反应性，怀疑会引发脱靶效应和特异药物反应。事实上，如果药物具有共价机制，它通常是偶然发现的。成功的共价药物就是例证，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、β-内酰胺类抗生素、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）或血小板凝集抑制剂氯吡格雷。[2] 然而，最近，精心设计的共价药物被证明可以与靶蛋白形成共价键。
蛋白激酶抑制剂对癌症患者引起的心脏毒性
摘要：激酶抑制剂 (KI) 是一类日益壮大的药物，针对各种蛋白激酶，用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。它是一组异质性化合物，不仅广泛应用于不同类型的肿瘤，也广泛应用于对特定预测因素呈阳性的肿瘤。本综述总结了 KI 的常见心脏毒性作用，包括高血压、伴有心动过缓和 QTc 延长的心律失常以及可导致心力衰竭的心肌病，以及不太常见的作用，如液体潴留、缺血性心脏病和血栓栓塞事件风险增加。讨论了心脏监测和管理蛋白 KI 最常见心脏毒性作用的指南。还描述了受 KI 影响并可能导致心脏损伤的潜在信号通路。最后，指出需要进一步研究这些药物心血管毒性的分子机制。
癌症患者蛋白激酶抑制剂诱导的心脏毒性
摘要：激酶抑制剂（KIS）代表了一类针对各种蛋白激酶的药物，用于治疗实体瘤和血液学恶性肿瘤。这是一组异质化合物，不仅在不同类型的肿瘤中广泛应用，而且在特定预测因子阳性的肿瘤中也应用。这篇评论总结了KI的常见心脏毒性作用，包括高血压，心律不齐和QTC延长以及可以导致心力衰竭的心肌病，以及诸如流动性保留，缺血性心脏病和升高的血栓栓塞事件风险等常见影响。讨论了蛋白质KI的最常见心脏毒性作用的心脏监测和管理指南。还描述了受KIS影响并可能导致心脏损伤的潜在信号通路。最后，需要进一步研究这些药物心血管毒性的分子机制。