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World File Search System蛋白激酶
癌症患者蛋白激酶抑制剂诱导的心脏毒性
摘要：激酶抑制剂（KIS）代表了一类针对各种蛋白激酶的药物，用于治疗实体瘤和血液学恶性肿瘤。这是一组异质化合物，不仅在不同类型的肿瘤中广泛应用，而且在特定预测因子阳性的肿瘤中也应用。这篇评论总结了KI的常见心脏毒性作用，包括高血压，心律不齐和QTC延长以及可以导致心力衰竭的心肌病，以及诸如流动性保留，缺血性心脏病和升高的血栓栓塞事件风险等常见影响。讨论了蛋白质KI的最常见心脏毒性作用的心脏监测和管理指南。还描述了受KIS影响并可能导致心脏损伤的潜在信号通路。最后，需要进一步研究这些药物心血管毒性的分子机制。
使用来自 PubMed 的词嵌入进行监督学习可以捕获有关蛋白激酶和癌症的潜在知识。
多年来，抑制导致癌症的蛋白激酶 (PK) 一直是癌症治疗的重要课题。到目前为止，FDA 批准的药物已经针对了 530 多种 PK 中的近 8%，大约 150 种蛋白激酶抑制剂 (PKI) 已经在临床试验中进行了测试。我们提出了一种基于自然语言处理和机器学习的方法来研究 PK 和癌症之间的关系，预测抑制哪些 PK 可以有效治疗某种癌症。我们的方法根据 PubMed 摘要中的单词和概念邻域将 PK 和癌症表示为具有语义意义的 100 维向量。我们使用 ClinicalTrials.gov 中有关 I-IV 期试验的信息来构建随机森林分类的训练集。我们使用历史数据的结果显示，可以提前数年准确预测 PK 与特定癌症之间的关联。我们的工具可用于预测抑制 PK 对特定癌症的相关性，并支持设计有针对性的临床试验，以发现用于癌症治疗的新型 PKI。
活性激酶组：关于活性蛋白激酶网络如何应用于生物学研究的现代观点
摘要 生物调控网络是动态、相互交织且复杂的系统，因此很难对其进行研究。虽然转录本和蛋白质的定量测量是研究生物系统状态的关键，但它们并不能告知调控网络的“活跃”状态。考虑到这一事实，需要进行“功能性”蛋白质组学评估来解读活跃的调控过程。磷酸化是一种关键的翻译后修饰，是一种控制蛋白质功能状态的可逆调控机制。高通量蛋白激酶活性分析平台的最新进展使我们能够对复杂生物系统中的蛋白激酶网络进行广泛评估。结合复杂的计算建模技术，这些分析平台提供了告知疾病模型中调控系统活跃状态的数据集，并突出了潜在的药物靶点。总之，系统范围的蛋白激酶活性分析已成为现代分子生物学研究的重要组成部分，并为药物发现提供了一条有希望的途径。
引用本文：Jayaraman PS，Gaston K。以蛋白激酶 CK2 为靶点治疗胆管癌。探索靶向抗肿瘤治疗。2021；2:4
胆管癌 (CCA) 是一种预后极差且治疗选择有限的疾病。尽管针对 CCA 中发现的特定突变的靶向疗法正在出现并显示出巨大的潜力，但许多肿瘤并不携带可操作的突变，而对于携带突变的肿瘤，耐药性的出现可能是治疗的结果。针对在 CCA 细胞中活性升高但未因突变而改变的酶和其他蛋白质进行治疗是治疗靶向阴性和耐药性疾病的潜在策略。蛋白激酶 CK2 (CK2) 是一种普遍表达的激酶，在包括 CCA 在内的多种癌症类型中表达增加且活性增加。几种强效 CK2 抑制剂正处于临床前开发阶段或在各种临床试验中进行评估，通常与诱导 DNA 损伤的药物联合使用。本综述概述了 CK2 在 CCA 中的重要性，并评估了在评估 CK2 抑制作为该疾病治疗策略方面取得的进展。根据该蛋白质的表达水平或活性来靶向 CK2 和/或与诱导 DNA 损伤或抑制细胞周期进程的药物联合使用，可能成为缺乏可操作突变的肿瘤或对靶向治疗产生耐药性的肿瘤的可行选择。
是激活的蛋白质促进BRAF V600E突变体转移性结直肠癌细胞对有丝分裂原激活的蛋白激酶途径
结直肠癌（CRC）在中国癌症中的发病率最高和第三高死亡率（1,2），大约15％的转移性CRC患者患有BRAF基因突变和预后不良（3,4）。Braf Oncogenes通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径（5）来促进肿瘤发生，而V600E突变是最常见的BRAF突变。V600E突变患者的死亡风险是野生型BRAF患者的两倍，因为前者中的大多数人都对化疗和靶向药物疗法具有抗性。尽管一些小样本研究表明，与贝伐单抗相结合的三药化疗（FOLFOXIRI）可能会在某种程度上改善这些患者的预后，但生存益处似乎有限（6,7）。因此，对BRAF V600E突变的新型药物和治疗方案的探索构成了紧急的临床优先事项。
靶向蛋白激酶降解protacs
激酶失调与细胞增殖，迁移和存活极为相关，表明激酶是作为抗癌药物发育的治疗靶标的重要性。然而，传统的激酶抑制剂与催化或变构位点结合与显着挑战有关。抗药性和靶向降低和多域蛋白的靶向是影响靶向抗癌药物的效率的显着限制因素。下一代治疗方法似乎已经克服了这些关注，而靶向嵌合体（Protac）技术的使用就是一种这样的方法。Protac与感兴趣的蛋白质结合并募集E3连接酶，以通过泛素 - 蛋白酶体途径降解整个靶蛋白。本综述提供了针对不同激酶的protac的最新进展迹象的详细概述，主要集中于药物化学中的新化学实体。
小分子抑制剂靶向蛋白激酶D
蛋白激酶D（PKD）家族是丝氨酸 - 苏氨酸激酶的家族，是钙/钙调蛋白依赖蛋白依赖性激酶（CAMK）超家族的成员。PKD越来越多地与多个关键的细胞过程和病理条件有关。PKD失调与多种疾病有关，包括癌症，炎症和肥胖。在过去的几年中，小分子抑制剂已成为替代靶向治疗，其不良副作用比当前可用的化学疗法少，并且这些特定靶向靶向的抑制剂限制了非特异性毒性。PKD抑制剂的成功发展将显着抑制各种癌症的生长和增殖，并抑制其他疾病的发展。在临床前环境中已经研究了各种PKD抑制剂。在这种情况下，我们总结了正在研究的PKD抑制剂及其对各种疾病的应用。
针对蛋白激酶 C 治疗胶质母细胞瘤
1 加的斯大学医学院人体解剖学和胚胎学系，西班牙加的斯 11003； noelia.geribaldi@uca.es（NG-D.）; ricardo.pardillo@uca.es (RP-D.) 2 加的斯生物医学研究与创新研究所 (INiBICA)，11009 加的斯，西班牙； ihervas91@gmail.com（IH-C.）； ricardo.gomez@gm.uca.es (RG-O.)； samuel.dominguez@uca.es（SD-G.）; felix.ruiz@uca.es（法语）； ilirene27@gmail.com（II-L.）; livia@us.es（LC）; jlgilsalu@hotmail.com（JLG-S.）; pnunez@us.es (PN-A.) 3 加的斯大学医院 Puerta del Mar 研究部门，11009 加的斯，西班牙 4 加的斯大学医学院生理学领域，11003 加的斯，西班牙 5 加的斯大学医学院营养学领域，11003 加的斯，西班牙 6 塞维利亚大学药学院生理学系，41012 塞维利亚，西班牙 7 目前在阿利坎特卫生和生物医学研究所（ISABIAL）工作，03010 阿利坎特，西班牙 * 通讯地址：valor_lui@externos.gva.es (LMV); carmen.castro@uca.es (CC) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
抗癌药物针对FDA在2020年批准的蛋白激酶
癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。 有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。 癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。 人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。 激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。 [1]。 激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。 因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。 许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。 此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。 在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。 avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。 它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。[1]。激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。该决定取决于Nav-Igator（NCT02508532）的结果，这是一项多中心，单臂，开放标签试验，招募了43例携带PDGFRA外显子18突变的患者，其中包括38例PDGFRA D842V突变患者[11]。selumetinib（AZD6244，Arry-142886）（品牌Koselugo）（图1 A）由FDA于2020年4月10日证明，用于治疗I型神经纤维瘤I型（NF1），这会导致沿着大脑的肿瘤的生长以及其他部分的肿瘤生长。它被用作对具有V600E突变的BRAF激酶的抑制剂。该决定取决于50名2-18岁儿童的临床试验（NCT01362803）的结果[12]。tucatinib（ONT-380，Arry-380）（品牌Tukysa）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌。它被用作人ERBB2受体激酶的抑制剂。该决定是根据HER2CLIMB临床试验的结果（NCT02614794）做出的，这是一项关于Tucatinib与安慰剂的研究，并与Capecitabine和Trastuzumab结合使用，招募了612名患者[13]。pemigatinib（incb054828）（品牌pemazyre）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗高级/转移性或外科手术无法切除的胆管癌。它用作人FGFR2受体激酶的抑制剂。
SRSF 蛋白激酶 1 和 2 是人类冠状病毒（包括 SARS-CoV-2）的重要宿主因子
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 8 月 18 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.08.14.251207 doi：bioRxiv preprint