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EDDC出版物2024
AUM001/TINODASERTIB的药效学评估，这是促促促促孔线链蛋白激酶激活蛋白激酶（MAPK）的抑制剂（MAPK） - 临床前模型中的蛋白质激酶1，2（MNK1/2）的蛋白质激酶1，2（MNK1/2）AUM001/TINODASERTIB的药效学评估，这是促促促促孔线链蛋白激酶激活蛋白激酶（MAPK）的抑制剂（MAPK） - 临床前模型中的蛋白质激酶1，2（MNK1/2）的蛋白质激酶1，2（MNK1/2）
针对蛋白质的药物的最新进展...
癌症一直是最难治疗且危及生命的疾病。在世界范围内，癌症已被证明是心血管疾病之后的主要死亡原因。开发能够抑制癌细胞增殖且对健康细胞副作用最小或没有任何副作用的新药是一项相当具有挑战性的任务。蛋白激酶是位于细胞质中的酶，可磷酸化蛋白质。蛋白激酶介导真核细胞中的大部分信号转导，还控制许多其他细胞过程，包括代谢、转录、细胞周期进程、细胞骨架重排和细胞运动、发育、免疫反应、神经系统功能、细胞凋亡和分化。通常，蛋白激酶的活性受到严格调控。然而，在病理条件下，蛋白激酶的失调会导致激酶表达和功能的改变，以及肿瘤的发生和存活。因此，蛋白激酶是许多疾病状态（如癌症）治疗干预的一个非常有吸引力的靶标类。目前激酶抑制剂占所有药物研发的四分之一，因此全球的研究人员都在致力于开发更有效、更安全的靶向激酶抑制剂。
利用针对细胞蛋白的化合物抑制人类巨细胞病毒复制
收到日期：2022 年 7 月 12 日；接受日期：2022 年 8 月 29 日；发布日期：2022 年 10 月 10 日 作者隶属关系：1 伦敦大学圣乔治学院感染与免疫研究所，英国伦敦。 * 通讯作者：Blair L. Strang，bstrang@sgul.ac.uk 关键词：青蒿素；化合物；巨细胞病毒；药物；激酶；重新利用；筛选；病毒。 缩写：CLK2，细胞周期蛋白依赖性激酶样激酶 2；CREB，cAMP 反应结合蛋白；DYRK1A、DYRK1B、DYRK2，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A、1B 和 2。；GCV，更昔洛韦；HCMV，人类巨细胞病毒； HIPK1 和 HIPK4，同源域相互作用蛋白激酶 1 和 4；HIV，人类免疫缺陷病毒；IE，立即早期；MAP4K4，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 4。；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MIEP，主要立即早期启动子；MNK，MAP 激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MSK1，丝裂原和应激激活激酶 1；PKA，蛋白激酶 A；PLK1，polo 样激酶 1；PRKD1、PRKD2 和 PRKD3，蛋白激酶 D1-D3；PRKG1、PRKG2，cGMP 依赖性激酶 1 和 2；PRKX，蛋白激酶，x 连锁。； ROCK1、ROCK2、rho 相关、卷曲螺旋蛋白激酶 1 和 2；SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；SLFN11、Schlafen 蛋白 11；VGCV、缬更昔洛韦。001795 © 2022 作者
甲状腺癌对激酶抑制剂的耐药性和再分化的分子机制
蛋白激酶在细胞存活、增殖和运动中起着关键作用。因此，它们的失调是许多实体肿瘤（包括甲状腺癌）发病机制的共同特征。抑制活化的蛋白激酶彻底改变了甲状腺癌的治疗，为治疗对放射性碘治疗或细胞毒性化疗有抵抗力的肿瘤提供了一种有希望的策略。然而，尽管早期反应令人满意，但这些药物并不能治愈疾病，大多数患者不可避免地会因耐药性而病情恶化。本综述总结了有关甲状腺癌细胞为绕过蛋白激酶抑制而发展的各种机制的最新知识，并概述了正在探索的克服耐药性的策略。了解癌细胞如何对药物作出反应并确定新的治疗分子靶点仍然是治疗这些患者的一大挑战。
甲状腺癌对激酶抑制剂的耐药性和再分化的分子机制
蛋白激酶在细胞存活、增殖和运动中起着关键作用。因此，它们的失调是许多实体肿瘤（包括甲状腺癌）发病机制的共同特征。抑制活化的蛋白激酶彻底改变了甲状腺癌的治疗，为治疗对放射性碘治疗或细胞毒性化疗有抵抗力的肿瘤提供了一种有希望的策略。然而，尽管早期反应令人满意，但这些药物并不能治愈疾病，大多数患者不可避免地会因耐药性而病情恶化。本综述总结了有关甲状腺癌细胞为绕过蛋白激酶抑制而发展的各种机制的最新知识，并概述了正在探索的克服耐药性的策略。了解癌细胞如何对药物作出反应并确定新的治疗分子靶点仍然是治疗这些患者的一大挑战。
DCC-3116，一种自噬的第一类选择性ULK1/2抑制剂，与试剂盒抑制剂ripretinib结合使用，可诱导G
AKT，蛋白激酶B; AMPK，单磷酸腺苷激活的蛋白激酶； ASR，适应性应激反应； ATG13，自噬相关蛋白13;出价，每天两次； CRO，临床研究组织； del，删除； DMSO，二甲基磺氧化物； ELISA，酶联免疫吸附测定； ERK，细胞外信号 - 调节激酶； GFP，绿色荧光蛋白；要点，胃肠道肿瘤； IC 50，最大抑制浓度的一半； LC3，微管相关的蛋白质轻链3; MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Mek，Mapk激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PATG13，磷酸化ATG13； PI3K，磷酸肌醇3-激酶； RAF，快速加速的纤维肉瘤丝氨酸/苏氨酸激酶； Ras，大鼠肉瘤小GTPase蛋白； Rheb，Ras同源物富含大脑； RTK，受体酪氨酸激酶； SEM，平均值的标准误差； TGI，肿瘤生长抑制； ULK，UNC-51样的自噬激活激酶。AKT，蛋白激酶B; AMPK，单磷酸腺苷激活的蛋白激酶； ASR，适应性应激反应； ATG13，自噬相关蛋白13;出价，每天两次； CRO，临床研究组织； del，删除； DMSO，二甲基磺氧化物； ELISA，酶联免疫吸附测定； ERK，细胞外信号 - 调节激酶； GFP，绿色荧光蛋白；要点，胃肠道肿瘤； IC 50，最大抑制浓度的一半； LC3，微管相关的蛋白质轻链3; MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Mek，Mapk激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PATG13，磷酸化ATG13； PI3K，磷酸肌醇3-激酶； RAF，快速加速的纤维肉瘤丝氨酸/苏氨酸激酶； Ras，大鼠肉瘤小GTPase蛋白； Rheb，Ras同源物富含大脑； RTK，受体酪氨酸激酶； SEM，平均值的标准误差； TGI，肿瘤生长抑制； ULK，UNC-51样的自噬激活激酶。
gαs对于β-arrestin耦合是可拨的，但决定了GRK ...
β -arrestin在G蛋白 - 耦合受体（GPCR）内在化，传统和信号传导中起关键作用。β-抑制蛋白是否独立于G蛋白 - 介导的信号传导尚未完全阐明。使用基因组编辑的研究的研究表明，G蛋白对于通过GPCRS的促丝分裂原激活蛋白激酶激活至关重要，而β-抑制蛋白在信号分区 - 室化中起更为重要的作用。然而，在没有G蛋白的情况下，GPCR可能不会激活β -arrestin，从而限制了将G蛋白与β -arrestin介导的信号事件区分开的能力。我们使用β2-肾上腺素能受体（β2AR）及其在人类胚胎肾脏中表达的β2AR-C尾突变体293个细胞野生型或CRISPR - CAS9基因 - cas9基因编辑，编辑为GαS，β-arrestin1/2，或GPCR ki-Nases 2/3/5/6组合的群体结合量的cas9基因 - 控制基因表达中的暂停。我们发现，β2AR和β-甲素构象变化，β-甲素的募集和受体内在化不需要GαS，但是GαS决定了参与β-arrestin募集的GPCR激酶。通过RNA-Seq分析，我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活，但在GαS-KO细胞中不存在。 这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。 这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。通过RNA-Seq分析，我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活，但在GαS-KO细胞中不存在。这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。总体而言，我们的结果支持GS对于β2AR促进的蛋白激酶A和有丝分裂原激活的蛋白激酶基因表达特征至关重要，而β-arrestins启动了调节GαSS驱动核转录活性的信号传导事件。
是激活的蛋白质促进BRAF V600E突变体转移性结直肠癌细胞对有丝分裂原激活的蛋白激酶途径
结直肠癌（CRC）在中国癌症中的发病率最高和第三高死亡率（1,2），大约15％的转移性CRC患者患有BRAF基因突变和预后不良（3,4）。Braf Oncogenes通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径（5）来促进肿瘤发生，而V600E突变是最常见的BRAF突变。V600E突变患者的死亡风险是野生型BRAF患者的两倍，因为前者中的大多数人都对化疗和靶向药物疗法具有抗性。尽管一些小样本研究表明，与贝伐单抗相结合的三药化疗（FOLFOXIRI）可能会在某种程度上改善这些患者的预后，但生存益处似乎有限（6,7）。因此，对BRAF V600E突变的新型药物和治疗方案的探索构成了紧急的临床优先事项。
激活激活磷脂酰肌醇3-激酶的激动剂激活血清和糖皮质激素调节的蛋白激酶是由3-磷酸糖介导的
PTDINS（3,4,5）p $依赖性蛋白激酶B（PKB）通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1和-2（分别为PDK1和PDK2）（分别为PDK1和PDK2）是介导信号激活PTDINS 3-KINASE的信号的关键事件。血清和糖皮质激素调节的蛋白激酶（SGK）的催化结构域与PKB相同，尽管缺乏PTDINS（3,4,5）P $ $ - 结合Pleckstrin sologology in and Phosplosed pleckstrin sogy and phosplosed＃phosplosptried＃phosphored＃phsphosphored＆pdk1 and pdk2 in ther #2k2 and pdk2 and pdk2 in in #2k2 in thy #2k2 SGK。在这里我们表明PDK1通过磷酸化thr＃＆'激活ITRO中的SGK。我们还表明，在响应胰岛素样生长因子-1（IGF-1）或过氧化氢时，转染的SGK通过PTDINS 3-激酶依赖性途径在293个细胞中激活，涉及THR＃＆'和Ser％##的磷酸化。PDK1在ITRO中激活SGK在ptdins（3,4,5）p $中不影响Ser％##向AlA废除，并且由于SER％##的突变## ser％##对ASP的突变大大增强（尽管这种突变没有激活SGK本身）。与这些发现一致，