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World File Search System转铁蛋白
血脑屏障上的转铁蛋白受体介导的运输在早期发育过程中升高，但在成年衰老过程中保持稳定
摘要 转铁蛋白受体 (TfR) 介导的跨血脑屏障 (BBB) 转胞吞作用是一种有前途的策略，可改善生物制剂向中枢神经系统 (CNS) 的输送。然而，年龄和与衰老相关的疾病是否会影响 TfR 表达和/或 BBB 转运能力仍不清楚。在这里，我们使用 TfR 靶向抗体转运载体 (ATV TfR) 来增强健康小鼠和阿尔茨海默病 (AD) 的 5xFAD 小鼠模型中的 CNS 输送。健康新生儿表现出最高的血管 TfR 表达和 ATV TfR 脑暴露，而 BBB 转运能力在成年期保持稳定。此外，5xFAD 小鼠的 TfR 表达和 ATV TfR 脑摄取均未发生显着变化。此外，AD 患者大脑中的血管 TfR 表达与年龄匹配的对照组相似，这表明 TfR 转运可能在人类 AD 中得到保留。在小鼠早期发育过程中观察到 TfR 介导的脑内输送增多，这表明利用 TfR 平台治疗儿童早期疾病具有更高的疗效。成年小鼠在健康老龄化和 AD 模型中 ATV TfR 转运的保留支持 TfR 平台在与年龄相关的疾病中继续应用。简介血脑屏障 (BBB) 的高度限制性对许多小分子和几乎所有大分子向中枢神经系统 (CNS) 的输送构成了重大挑战 (1-3)。由于全身给药的 IgG 通常只有 0.01-0.1% 能进入 CNS (4)，开发利用主动转运机制和受体介导的从脑内皮细胞 (BEC) 管腔（血液）到管腔外（脑）的转胞吞作用 (RMT) 的新型 IgG 神经治疗药物已成为一个主要研究领域 (4-6)。具体来说，多个研究小组证明，通过工程化结合转铁蛋白受体 1 (TfR) 可显著提高啮齿动物 (7-14) 和非人类灵长类动物 (14, 15) 中枢神经系统大分子递送的效率。尽管这些努力前景看好，但尚不清楚广泛年龄范围内的健康老龄化以及神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病 (AD)）的存在是否以及如何影响 TfR 介导的血脑屏障运输。在健康成人老龄化过程中，除了血管神经单元的重组 (19) 之外，血脑屏障还会经历各种结构、代谢、炎症和运输相关的变化 (16-18)。这些变化可能会改变 TfR 循环速率和/或用于跨血脑屏障运输 TfR 的内吞机制。此外，BEC 的转录和蛋白质组学变化在 AD 的背景下已得到充分证实 ( 20-24 )，这可能会进一步影响 TfR 靶向疗法向中枢神经系统的输送。此外，在健康老龄化中，由于脑屏障完整性受损和/或功能障碍，中枢神经系统屏障通透性可能会增加 ( 17, 19,25 ) 和 AD ( 19, 26 )。所有这些因素都有可能影响基于 RMT 的 CNS 药物输送的有效性。因此，了解年龄和 AD 如何影响这些情况下的 TfR 介导的运输以及 CNS 通透性对于评估基于 TfR 的 BBB 运输平台的实际效用至关重要，其中许多平台目前正在进行临床评估 ( 27, 28 )。
新的转铁蛋白受体靶向肽 - 多氧素结合物：合成和体外抗肿瘤活性
摘要：对肿瘤细胞的选择性不佳是抗肿瘤药物阿霉素（DOX）临床应用中的主要缺点。肽 - 药物结合物（PDC）通过用肽配体修饰抗肿瘤药物构建的肽配体对肿瘤细胞中某些过表达的受体具有很高的亲和力，从而越来越多地评估其肿瘤选择性药物递送的可能性。然而，由天然L-配置氨基酸组成的肽配体具有易于酶促降解和生物稳定性不足的缺陷。在这项研究中，设计和合成了两个新的PDC（L T7-SS-DOX和D T7- SS-DOX），通过结合转铁蛋白受体（TFR）肽配体L T7（HAIYPRH）及其retro-Inverso Inverso Analog DT7（Hrpyiah），并通过Dox a Diss a Diss nongulfide ncterulfide nicker inclulffide ncterne合成。与游离DOX相比，两个结合物对TFR过表达的肿瘤细胞表现出靶向的抗增生作用，对TFR低表达的正常细胞的毒性很少。此外，与L T7-SS-Dox相比，D T7-SS-dox结合物具有更高的血清稳定性，更持续减少的药物释放特性和更强的体外抗脂肪性活性。总而言之，抗肿瘤药物与D T7肽配体的偶联可以用作进一步发展稳定和有效的PDC的有前途的策略，并有可能促进TFR靶向的药物递送。
针对转铁蛋白受体的非球形微泡用于血脑屏障声渗透
微泡 (MB) 广泛用于超声 (US) 成像和药物输送。由于表面张力，MB 通常呈球形。当加热到玻璃化转变温度以上时，聚合物基 MB 可以机械拉伸以获得各向异性形状，从而赋予它们独特的超声介导血脑屏障 (BBB) 渗透特性。本文显示，非球形 MB 可以用 BBB 特异性靶向配体进行表面改性，从而促进与脑血管的结合和声波渗透。主动靶向的棒状 MB 是通过对球形聚（丁基氰基丙烯酸酯）MB 进行 1D 拉伸，然后用抗转铁蛋白受体 (TfR) 抗体对其外壳进行功能化而生成的。使用超声和光学成像证明，无论是在体外还是体内，非球形抗 TfR-MB 都能比球形抗 TfR-MB 更有效地与 BBB 内皮结合。与 BBB 靶向球形 MB 相比，与 BBB 相关的各向异性 MB 产生更强的空化信号，并显著增强 BBB 渗透和模型药物的输送。这些发现证明了抗体修饰的非球形 MB 具有向大脑靶向和触发药物输送的潜力。
以转铁蛋白受体为靶点，将反义寡核苷酸转运过血脑屏障
Chappell 2 、Kylie s Chew 1 、Johann Clemens 1 、Clairre B Discenza 1 、Jason Dugas 1 、TIMOTHY EARR 1 、Connie Ha 1 、Michelle Pizzo 1 、Elysia Roche 1 、Laura Sanders 1 、Alexander stergioulis 1# 、Hai Tran 1** 、Joy Zuchero 1 、Ryan J Watts 1 、Thomas Sandmann 1 、Leley Kane 1 、Frank
o r i g i n a l r e s a r c h二元纳米糖递送系统设计用于白血病疗法：适体和转铁蛋白补充的daunorubicin-和
目的：本研究旨在开发一个装饰有适体（APS）和转铁蛋白（TF）的二元纳米夹纸系统，并装有daunorubicin（drn）和叶黄素（LUT）（LUT）来治疗白血病。方法：分别设计和合成寡核苷酸AP和含TF的配体。AP装饰的DRN纳米颗粒（AP-DRN NP）和TF-LUT NP。通过AP-DRN NPS和TF-LUT NP的自组装制备AP和LUT-CORODAD的DRN和LUT-CORODAR-CORODAD的纳米递送系统（AP/TF-DRN/LUT NPS）。与单个配体装饰，单个药物 - 负载和自由药的配方相比，在白血病细胞系和含细胞小鼠模型上评估了系统的体外和体内效率。结果：AP/TF-DRN/LUT NP是球形和纳米化的（187.3±5.3 nm），并装有约85％的药物。AP/TF-DRN/LUT NP的体外细胞毒性高于单个配体装修的细胞毒性。 双药物载有AP/TF-DRN/LUT NP的肿瘤细胞抑制比单一药物抑制更高，这表现出两种药物的协同作用。 ap/tf-drn/lut nps达到了最有效的抗血性活性和体内毒性。 结论：本研究表明，由于这两种药物在该系统中的协同作用，AP/TF-DRN/LUT NP是一种有前途的药物分娩系统，用于对白血病的靶向治疗。 该系统的局限性包括在大规模生产过程中的稳定性以及从长凳到床边的应用。 关键字：急性髓细胞白血病，daunorubicin，Luteolin，Aptamer，Transferrin，nanodrug-delivery SystemAP/TF-DRN/LUT NP的体外细胞毒性高于单个配体装修的细胞毒性。双药物载有AP/TF-DRN/LUT NP的肿瘤细胞抑制比单一药物抑制更高，这表现出两种药物的协同作用。ap/tf-drn/lut nps达到了最有效的抗血性活性和体内毒性。结论：本研究表明，由于这两种药物在该系统中的协同作用，AP/TF-DRN/LUT NP是一种有前途的药物分娩系统，用于对白血病的靶向治疗。该系统的局限性包括在大规模生产过程中的稳定性以及从长凳到床边的应用。关键字：急性髓细胞白血病，daunorubicin，Luteolin，Aptamer，Transferrin，nanodrug-delivery System
使用转铁蛋白修饰的纳米结构脂质载体进行雷帕霉素的脑靶向递送
摘要简介：最近的研究表明，雷帕霉素作为哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 抑制剂，可能对中枢神经系统 (CNS) 相关疾病产生有益的治疗作用。然而，雷帕霉素的免疫抑制作用作为不良反应、低水溶性、体内快速降解以及血脑屏障相关的挑战限制了该药物在脑部疾病的临床应用。为了克服这些缺点，设计和开发了一种含有雷帕霉素的转铁蛋白 (Tf) 修饰的纳米结构脂质载体 (NLC)。方法：使用溶剂扩散和超声处理法制备载雷帕霉素的阳离子和裸 NLC，并进行充分表征。最佳阳离子 NLC 用 Tf 进行物理修饰。对于体外研究，评估了 U-87 MG 胶质母细胞瘤细胞的 MTT 测定和纳米粒子的细胞内摄取。通过荧光光学成像评估纳米粒子的动物生物分布。最后，还研究了 NLC 对免疫系统的体内影响。结果：球形 NLC 粒径小，范围从 120 到 150 nm，包封率高，超过 90%，细胞存活率≥80%。更重要的是，与裸露的 NLC 相比，Tf 修饰的 NLC 在孵育 2 小时后显示出明显更高的细胞摄取率（97% vs 60%），并且进一步在小鼠脑内有适当的蓄积，在非靶向组织中的摄取率较低。令人惊讶的是，载有雷帕霉素的 NLC 没有表现出免疫抑制作用。结论：我们的研究结果表明，设计的 Tf 修饰的 NLC 可以被视为一种安全有效的雷帕霉素靶向脑递送载体，这可能在临床治疗神经系统疾病方面具有重要价值。
转铁蛋白受体的血脑屏障运输-...
摘要：血脑屏障 (BBB) 由脑内皮细胞 (BEC) 构成，生物制剂无法通过。脂质体和其他纳米颗粒是将生物制剂递送至 BEC 的良好候选物，因为它们可以万能地包裹大量目标分子。脂质体需要附着靶向分子，因为不幸的是，BEC 几乎无法从循环中吸收非靶向脂质体。独立研究小组的实验已证实，靶向转铁蛋白受体的抗体在将纳米颗粒靶向递送至 BEC 方面更胜一筹。通过与抗转铁蛋白受体抗体结合对纳米颗粒进行功能化，可导致纳米颗粒被脑毛细血管和毛细血管后小静脉的内皮细胞吸收。降低与脂质体结合的靶向转铁蛋白受体抗体的密度会限制 BEC 的吸收。阻止与高亲和力抗转铁蛋白受体抗体结合的纳米粒子的运输、降低靶向抗体的亲和力或使用单价抗体可增加 BEC 的吸收，并允许进一步穿过 BBB。靶向脂质体在毛细血管后小静脉中从血液到大脑的运输的新证明很有趣，显然值得进一步研究机制。最近有证据表明靶向纳米粒子穿过 BBB，这为未来将生物制剂输送到大脑带来了巨大的希望。
转铁蛋白受体 1 靶向
(◀图 4) B. 与 pHrodo 染料结合的双环和转铁蛋白与细胞一起孵育 18 小时，并在 Incucyte 上进行分析。C. 和 D. 将 HT1080 细胞接种过夜。将细胞在无血清培养基中孵育 60 分钟，温度为 37 °C。对于 D. 细胞在 37 °C 下用载体 (0.1% DMSO) 或 Dyngo 4a (30 µM) 预处理 30 分钟。然后将细胞与结合的双环 (1.0 µM；红色) 在 4 °C 下孵育 1 小时。然后将细胞转移到 37 °C 下 1.5 分钟以进行内吞。洗涤后，在 -20 °C 下用 80% 丙酮固定和透化细胞 10 分钟。然后将细胞在 10% 山羊血清中封闭 1 小时，并用一抗 (指示) 标记。然后用二抗（绿色）和 Hoechst（蓝色）清洗细胞并标记。三重培养孔的代表性图像。放大 40 倍。（▲ 图 5）A. 和 B. 新鲜分离的人类近端曲小管细胞接种在 transwell 插入物中，Bicycles 测试浓度为 10μM。通过质谱法测量极化细胞的跨上皮吸收和分泌通量。结果标准化为基线 FITC 标记的转铁蛋白摄取（AB 和 BA）。测量单层完整性（80-120 Ω.cm 2 跨上皮电阻）作为质量控制。