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World File Search System转铁蛋白
什么是铁超载？当您体内铁过多时，就会发生铁超负荷。对于那些获得大量红血球
什么是铁超载？当您体内铁过多时，就会发生铁超负荷。对于那些获得大量红细胞输血的人来说，这可能是一个问题。红细胞含有铁。每次收到红细胞输血时，您都会在体内添加更多的铁。您的身体没有一个很好的方法来摆脱从输血中获得的额外铁。这种铁可以在您的重要器官中积聚，并可能随着时间的推移伤害它们。本节帮助您了解铁超负荷以及如何治疗铁超负荷。还请访问我们的在线学习中心，以查看有关铁超载的网络广播。1。实际上是什么导致铁超载？随着每个红细胞输血，您的身体会收到更多的铁。随着红色细胞随时间而分解，血红蛋白中的铁被释放。您的身体没有自然的方法可以摆脱过多的铁，因此将额外的铁存储在身体组织中。这就是为什么接受输血的患者有铁超负荷的风险。您的身体通常最多存储3或4克铁。平均而言，一个人在输血期间会收到2个单位的血液，并且每个单位的血液都有200至250毫克的铁。因此，每2个单位输血都会为您的体内增加400至500毫克的铁。如果您每月获得2个单位的输血，则一年内将积累约5至6克（5000-6000毫克）的额外铁。您的身体不知道如何摆脱多余的铁。，但它确实知道如何存储它。一种称为转铁蛋白的蛋白质通过您的血液和储存的器官携带铁。制造新血细胞的额外铁通常存储在肝脏，脾和骨髓中。这种多余的铁可以导致其沉积器官受伤。过量铁可能会在这3个普通存储站点中积聚，也可能在其他通常不存储铁的器官中，例如：胰腺关节（尤其是手中）
用于癫痫治疗的双靶向纳米粒子
然而，目前用于递送抗癫痫药物的纳米载体报道很少，且大多数是单靶向纳米载体，仍会产生副作用。近年来，微流控技术在许多生物医学领域发挥着重要作用。20 – 22 特别是微流控芯片可以很容易地合成尺寸均匀且小的纳米颗粒，23 – 26 为制备纳米药物提供了平台。在此，我们提出了一种双靶向纳米载体系统将拉莫三嗪 (LTG) 递送至患病神经元以治疗癫痫。LTG 是临床上的一线抗癫痫药物。4,27 然而，它在水中的溶解度低，容易在肝脏中代谢。因此，需要高剂量或重复给药才能达到治疗浓度，28,29 但可能会引起恶心、头痛、视力模糊、头晕和共济失调等副作用。为了优化 LTG 的药理作用并尽量减少其副作用，双靶向纳米载体系统具有两个组分：（i）D 型 T7 (D-T7) 肽，T7 肽的逆向序列，与转铁蛋白 (Tf) 受体（BBB 的主要成分）显示出高结合力，可有效引导药物输送到中枢神经系统 (CNS)，30 – 35 被设计用于靶向 BBB。（ii）Tet1 肽，它可以特异性地与神经元表面高表达的鞘磷脂和神经节苷脂 (G T1b 受体) 结合。 36 – 39 尽管已有报道称 T7 肽、D-T7 肽和 Tet1 肽能够靶向各自的靶点，以及 T7 肽和 Tet1 肽的组合能够治疗阿尔茨海默病，但尚未尝试将 D-T7 肽和 Tet1 肽组合靶向中枢神经系统 (CNS)。D-T7 肽对 Tf 受体的结合力比 T7 肽更高，因此需要探索 D-T7 肽和 Tet1 肽组合靶向中枢神经系统的效果。32,33,38,39 我们在两步微流体芯片上合成了一种双靶向递送系统，该系统已被
基于肽的靶向肿瘤治疗和成像的策略
肽是小分子（通常不到40个氨基酸），源自自然或合成来源。通过“单珠一式化合物”（OBOC），噬菌体显示或其他筛选，已经鉴定出了几种合成肽在肽库组合后鉴定出来。此外，许多肽是从天然生物活性蛋白（例如生物固化蛋白和转铁蛋白）中得出的。肽由于其药代动力学差而适应结构修饰。因此，在结构 - 活性关系（SAR）亲实现后使用了几种功能分析和基于序列算法的程序（例如BLAST同源性搜索，在Silico Anallys和SRMATLAS）[1-5]，已确定并验证了结构 - 活性关系（SAR）对结构的验证（SAR）[1-5]。鉴于靶向肽的天然和人工源，至关重要的是，肿瘤和/或其相关的微环境，包括血管细胞，细胞外基质和免疫细胞和免疫细胞，可访问，特异性和功能性生物标志物，以实现有效的靶向和成像。已通过使用噬菌体显示技术来鉴定出几种肿瘤饲养肽（图1）[6]。除了整联蛋白和其他细胞表面蛋白外，许多细胞内蛋白通常在癌细胞表面高度表达，并且构成了噬菌体显示肽的分子靶标[7-10]。这些肽可以充当载体，可以选择性地递送和特异性成像剂，抗癌毒素，纳米颗粒和/或其他适用于肿瘤的活性剂。是除了肽对其靶标的结合功能（因素效率）外，它还可能显示出其他内在特性，包括细胞毒性活性（治疗性肽）和/或高渗透性（细胞/肿瘤穿透性肽）。由于与全身治疗相关的几个挑战，包括非特定城市，渗透率低，保留率低，脱靶毒性以及脑肿瘤的情况，具有越过血脑内携带者（BBB）（BBB）的能力，有效且有效的策略将不再增加抗抗癌货物的竞争力，而不仅会增加抗药性的药物，并且会增加抗癌的范围。有针对性药物输送的途径。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）
基于抗体的血液...
抗体疗法具有强大且高度选择性的靶性结合，现在用于治疗各种疾病。然而，为了使它们用于治疗脑疾病，必须在血脑屏障（BBB）上递送，因为没有主动运输，只有大约0.01％的静脉注射剂量到达大脑。大脑递送可以通过能够结合自然转运蛋白（例如转铁蛋白受体（TFR））结合受体的BBB班车来完成。本论文研究了设计TFR结合班车的策略，以及如何增强抗体疗法的蛋白质表达。在论文I中，我们共享了我们更新的瞬态基因表达（TGE）协议，并开发了一个小规模版本，以影响测试许多条件的成本限制。对于两种方案，观察到蛋白质表达的巨大变化，促使未来研究研究其原因。在论文II中，我们研究了BBB中存在的硫酸乙二醇乙酰肝素（HS）是否可以改善大脑递送。我们的结果表明，BBB穿梭SCFV8D3不取决于所识别的HS结合位点，并且添加新的HS结合位点并不能增强交付。但是，由于HS的复杂性和异质性，需要进一步的研究。降低BBB班车的TFR亲和力已被证明可以增强高亲和力抗TFR抗体的治疗剂量的递送，例如，二色8D3抗体。在论文III中，我们将该策略应用于基于8d3（SCFV8D3）的单链片段变量（SCFV）。我们的亲和力突变体表现出降低的TFR亲和力，更长的血液半衰期和更高的脑浓度。使用我们的内部BBB反式分析，我们得出结论，脑浓度的增加可能是由于血液半衰期延长。在纸IV中，我们将TFR配体全转蛋白融合到部分二价RMAB158-SCFV8D3抗体的TFR结合臂上。我们的结果表明，TFR的结合从部分转移到完全二价，导致体外转胞细胞增多显着降低。没有二价结合的融合holotf的潜在跨胞菌病促进作用和/或抵消。但是，该策略仍然可以证明对单价TFR粘合剂有用。总而言之，在治疗剂量下，单价和低至中度亲和力可能是TFR介导的脑递送的有益结合特性。但是，是否有可能通过HS结合或HOLOTF融合来增强大脑递送，这需要进一步研究。
thalassemia中铁超负荷引起的心脏损伤
β-thal无血症是最常见的遗传疾病，其特征是降低或不存在β-珠蛋白链合成和血红蛋白A产量（1-3）。据报道，估计全球人口的1.5％为β-丘脑贫血携带者（4）。 在来自非洲国家，印度次大陆，地中海，中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见（1-6）。 近年来，欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升，这在很大程度上归因于移民模式（7）。 β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平（8），分为非转化依赖性thalassya（NTDT）和依赖性依赖性丘脑（TDT）（TDT）。 根据一项为期10年的回顾性队列研究，英格兰TDT的死亡率为6.2％，显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2％（9）。 在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中，心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4％ - 15.1％增加到最近的研究中的26.1％ - 36.7％（10，11）。 这可能是由于生存率增加，导致合并症率更高（12，13）。 心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因，而铁超负荷仍然是一个显着的挑战（14）。 两种机制负责β-丘脑中的铁超载：由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加（15）。 TDT患者接受输血，等于平均每日摄入据报道，估计全球人口的1.5％为β-丘脑贫血携带者（4）。在来自非洲国家，印度次大陆，地中海，中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见（1-6）。近年来，欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升，这在很大程度上归因于移民模式（7）。β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平（8），分为非转化依赖性thalassya（NTDT）和依赖性依赖性丘脑（TDT）（TDT）。根据一项为期10年的回顾性队列研究，英格兰TDT的死亡率为6.2％，显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2％（9）。在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中，心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4％ - 15.1％增加到最近的研究中的26.1％ - 36.7％（10，11）。这可能是由于生存率增加，导致合并症率更高（12，13）。心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因，而铁超负荷仍然是一个显着的挑战（14）。两种机制负责β-丘脑中的铁超载：由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加（15）。TDT患者接受输血，等于平均每日摄入由于无效的红细胞产生，NTDT患者患有贫血和缺氧，从而抑制了肝素表达，从而促进了肠中铁的吸收（16，17）。此外，低水平的肝素会导致转铁蛋白的上调，从而进一步促进巨噬细胞过度释放铁（18）。
新发作心力衰竭中的铁缺乏
旨在在新诊断的心力衰竭（HF）中铁缺乏症（ID）的患病率和HF治疗开始后患者ID的进展尚不清楚。我们的目的是在HF诊断后的第一年中描述新发作HF患者ID的自然轨迹，评估ID，临床因素和生活质量（QOL）之间的关联。Methods and results A prospective cohort of patients with new onset HF in hospitals or outpatient clinics at fi ve major hos- pitals in Stockholm, Sweden, during 2015 – 2018 were analysed with clinical assessment, electrocardiogram, blood samples in- cluding iron levels, Minnesota living with heart failure questionnaire (MLHFQ), and echocardiogram at baseline and after 12月份。在基线时，有547例新发HF的患者中有482例（88％）具有完整的铁数据。中位年龄为70岁（61 - 77），男性为311（65％）； 55％的患者的射血分数（EF）≤40％，19％的EF为41 - 49％，而26％的患者患有HF，HF保留了EF（HFPEF）[校正于2024年6月26日添加，在第一个在线出版物之后：“平均年龄为70岁”已将“平均年龄为70岁”纠正为“中位年龄为70岁，则是该版本的70岁。基线时，163例（34％）将ID定义为铁蛋白<100μg/L或铁蛋白100 - 299μg/L和转铁蛋白饱和度<20％。随访12个月后，119（32％）的ID在368名患者中，他们在基线和12个月后都具有完整的铁数据，并且没有接受静脉内（i.v.）随访期间铁。在HF诊断后的第一年，有19％的ID持续存在，13％的ID，11％已解决ID和57％从未拥有ID，因此24％改变了其分类。基线时的贫血是诊断后1年1年的ID的最强独立预测因子[3.91，95％的置置间隔（CI）1.88 - 8.13，p <0.001]，随后是HF住院（OR 2.21，95％CI 1.24 - 3.95，P <0.01）。 <0.01），HFPEF（OR 1.96，95％CI 1.13 - 3.39，p <0.05）和糖尿病（OR 1.92，95％CI 1.06 - 3.48，p <0.05）。ID与基线的低QOL相关（MLHFQ得分平均差7.4分，95％CI 3.1 - 11.7，p <0.001），但不进行随访。结论在HF诊断时和1年后，新发作HF患者中有三分之一的患者具有ID，尽管其中四分之一的患者改变了其ID状态。基线时患有贫血，HF住院，女性性别，HFPEF或糖尿病的患者更有可能在1年后拥有ID，这意味着应该仔细筛选这些ID以确保ID的ID。铁处理。
在基底神经节中使用ALS患者中的定量敏感性映射：病例报告和文献综述
神经变性（Ragagnin等，2019; Rojas等，2020; Reyes- Leiva等，2022）。ALS的神经病理机制涉及遗传，环境和细胞因子之间的复杂相互作用，从而导致运动神经元脆弱性和神经蛋白流量（Mejzini等，2019; Le Gall等，2020; Keon等，2021年，2021年）。积累的证据表明，铁失调和沉积在ALS的发病机理中起着至关重要的作用，这有助于氧化应激和神经元损伤（Kupershmidt和Youdim，2023; Long等，2023）。铁是细胞代谢的重要元素，但是过量铁可以产生活性氧（ROS），损害细胞成分（例如脂质，蛋白质和DNA）（Ying等，2021）。因此，铁稳态受到各种蛋白质（例如转铁蛋白，铁蛋白和肝素）在大脑中的严格调节（Singh等，2014）。铁失调和沉积对神经元功能和存活具有多种影响。例如，铁可以改变谷氨酸受体和转运蛋白的表达和活性，从而导致兴奋性毒性和突触功能障碍。铁可以触发线粒体功能障碍，从而减少能量产生并增加ROS的产生（Cheng等，2022）。除了将小胶质细胞和星形胶质细胞刺激，铁还可以刺激神经蛋白的炎症和细胞因子释放。此外，铁可以与其他金属（例如铜和锌）做出反应，从而影响它们的可用性和毒性。磁化敏感性可以测量组织在磁场中磁化的容易程度（Conte等，2021）。此外，错误折叠的蛋白质超氧化物歧化酶1（SOD1）和TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）与家族性和零星ALS相关，可以通过铁（Basso等，2013; Ndayisaba et al。，2019年）汇总和清除。磁共振成像（MRI）是诊断各种疾病的强大工具，例如神经系统疾病（Kollewe等，2012; Bhattarai等，2022; Ghaderi，2023; Ghaderi et al。，2023b; Mohammammadi等，2023）。定量敏感性映射（QSM）是一种敏感的MRI技术，用于检测组织中的磁敏感性变化（Acosta-Cabronero等，2018）。QSM是一种可以与MRI结合使用的技术，以测量组织的磁敏感性，它反映了组织在磁场中磁化的容易程度（Ravanfar等，2021）。具有高磁化率的组织，例如富含铁的组织，会使MRI扫描中的磁场扭曲（Duyn，2013年）。QSM可以提供各种大脑区域中铁浓度的准确估计值，例如皮层，基底神经节和小脑和QSM，并且QSM在检测包括ALS在内的神经退行性疾病中的铁沉积方面表现出了令人鼓舞的结果（Ravanfar等，2021年）。易感加权成像（SWI）是另一种MRI技术，它可以可视化具有高磁化率的组织（Liu等，2021）。swi结合了定性显示组织磁场变化的幅度和相位信息，但它受到区域界面的影响和图像伪像的影响，这些效果随图像参数而变化（Haacke等，2009; Mittal等，2009; Haller等，20221）。SWI也已用于诊断和监测涉及铁沉积的疾病，例如神经退行性疾病和神经肌肉疾病（Schweitzer等，2015; Lee等，2017; Welton等，2019），但是
铁凋亡和杯凋亡
缩写：5-FU，5-氟尿嘧啶；AA-CoA，花生四烯酸辅酶 A；ABCC1，ATP 结合盒，C 亚家族（CFTR/MRP），成员 1；ACC，无定形碳酸钙；ACLS4，酰基辅酶 A 合成酶家族 4；AdA-CoA，肾上腺酸辅酶 A；ALDH，醛脱氢酶；AML，急性髓细胞白血病；APC，抗原处理细胞；ARE，抗氧化反应元件；ART，青蒿素；BAX，BCL-2 相关 X 蛋白；BCL-2，B 细胞淋巴瘤 2；BTIC，脑肿瘤起始细胞；CBR，临床受益率；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNSI-Fe(II)，碳纳米颗粒负载铁；CQ，氯喹；CRPC，去势抵抗性前列腺癌； CSC，癌症干细胞；CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；CuET，二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II)；DAMP，损伤相关分子模式；DFO，去铁胺；DHA，双氢青蒿素；DLAT，丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分；DMT1，二价金属转运蛋白 1；DOX，阿霉素；DRD2，多巴胺 D2 受体；DSF，双硫仑；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；ER，内质网；ETO，依托泊苷；FDX1，铁氧还蛋白 1；FER-1，铁抑制蛋白 1；FMN，基于框架的纳米剂；FPN1，铁转运蛋白 1；FTH1，铁蛋白重链 1； FTL1，铁蛋白轻链 1；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶 4；GSH，谷胱甘肽；GSS，谷胱甘肽合成酶；H 2 O 2，过氧化氢；HNC，头颈癌；HO-1，血红素加氧酶-1；ICD，免疫细胞死亡；ICIs，免疫检查点抑制剂；IDH1，异柠檬酸脱氢酶 1；IFN-γ，干扰素-γ；IREB2，铁反应元件结合蛋白 2；IREs，铁反应元件；IRP-2，铁调节蛋白 2；IRPs，铁调节蛋白；JAK，Janus 酪氨酸激酶；KEAP1，kelch 样 ECH 相关蛋白 1；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LA，硫辛酸； LC3II，微管相关蛋白 1 轻链 3α；LDH，乳酸脱氢酶；LiMOFs，锂基金属有机骨架；LIPRO-1，利普司他丁 1；LOX，脂氧合酶；LPCAT3，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3；MDA，丙二醛；MFC-Gem，载吉西他滨的碳质纳米粒子；MGMT，甲基鸟嘌呤甲基转移酶；MMNPs，磁性介孔二氧化硅纳米粒子；MMP-2，金属蛋白酶-2；MnFe 2 O 4 ，锰铁氧体；mRNAs，信使 RNA；NEPC，神经内分泌前列腺癌；NF- κ B，活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子；NFS1，半胱氨酸脱硫酶；NK，自然杀伤细胞； NOX，NADPH 氧化酶 1；NRF2，核因子红细胞 2 相关因子 2；NSCLC，非小细胞肺癌；OC1，耳蜗毛细胞；OS，总生存率；P62，隔离小体 1；PET，正电子发射断层扫描；P-GP，P-糖蛋白；PCC，持久癌细胞；PCN(Fe) MOFs，Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG；PD-L1，程序性死亡配体 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PEG，聚乙二醇；PGE2，前列腺素 E2；PGRMC1，孕酮受体膜成分 1；PHPM，ROS 敏感聚合物；PTX，紫杉醇；PUFA，多不饱和脂肪酸；PUFA-OOH，磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物；RIPK-1/2/3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3；ROS，活性氧；RR，反应率；siRNA，小干扰 RNA；siSLC7A11，SLC7A11 siRNA；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC40A1，溶质载体家族 40 成员 1；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；STAT1，信号转导和转录激活因子 1；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TCA，三羧酸循环；TFR，转铁蛋白受体；TME，肿瘤微环境； TMZ，替莫唑胺；TP53，细胞肿瘤抗原 p53；TRADD，肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白；TTP，进展时间；US FDA，美国食品药品管理局；UTRs，非翻译区；VDAC，电压依赖性阴离子通道；xCT，谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白；Z-VAD-FMK，羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮；γ-GCS，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址：mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。