Jiaxin Zheng 1, † , Wenjun Deng 1, † , Zongxiang Hu 1, † , Zengqing Zhuo 1,2 , Fusheng Liu 2 , Haibiao Chen 1 , Yuan
Primary resistance: About 15% of patients treated with CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) + aromatase inhibitor, and up to 30% of those treated with CDK4/6i + fulvestrant, will develop recurrent disease within 6 months Acquired resistance: Almost all patients will eventually develop progressive disease Multiple pathways are implicated in resistance CCNE1 amplification and cyclin E1 overexpression are
价值主张大多数细胞毒性和靶向治疗方法都通过细胞凋亡的线粒体途径杀死细胞,这可能导致某些患者同类的获得化学耐药性和治疗失败。通过小分子筛选采取公正的方法已将HDAC6确定为耐凋亡的TNBC细胞中的新治疗靶标。这代表了从常规方法转向TNBC药物发现的范式转变,该发现主要或没有故意有效地在识别通过线粒体凋亡机制杀死的治疗剂迅速发展化学抗性。我们的代表性小分子铅化合物BAS-2(MW <300)是铅优化的有吸引力的候选者,并且正在进行医学化学计划,以实现临床前研究的进展。其他未发表的数据还表明,在神经退行性疾病中,BAS-2作为HDAC6靶向治疗的潜力。
摘要鉴于对锂离子电池(LIBS)的快速增长需求以及即将到来的自由lib退休的高潮,对用过的LIB的有效回收表明,对经济利益和环境保护的重要性越来越大。使用Lifepo 4(LFP)阴极的LIB占LIB市场的一半,因此必须为用过的LFP(SLFP)电池开发适当的回收方式。在这项工作中,提出了SLFP阴极的闭环再生,其中发明了一种易于的冷刺激途径,以使SLFP层从Al Foil中剥离,然后在基于NACLO的氧化剂的情况下,在果皮SLFP层中选择性地有效地从果皮SLFP层中选择性地提取了Li和Fe元素。元素Li的浸出率可以达到98.3%,并且通过恢复的Li 2 Co 3和FEPO 4合成的重生LFP显示出卓越的性能,排放能力为162.6 mAh g -1,在0.5 C下为162.6 mAh g -1。这种再生路线大大降低了化学型的使用,从而缩短了Inpurity Remaver the Impurity Remaver the Impurity powner,因此,将Slfrity Remerties和Charefore conlef inflip crolection降低了,并将其重新降低。
图 5. AB801 与奥沙利铂 (OXA) 和抗 PD-1 (PD-1) 联合使用可显著降低肿瘤体积,与双药 OXA + PD-1 相比,可提高存活率。C57BL/6 小鼠皮下注射 1x10 6 MC38 细胞。当肿瘤达到 ~100 mm 3 时开始治疗,每组 n=10 只小鼠。OXA 以 10 mg/kg Q7DX4 腹腔注射给药,抗 PD-1 或同种型对照以 10 mg/kg Q5D 腹腔注射给药,AB801 以 30 mg/kg BID 口服给药。A) 各治疗组的总肿瘤体积。单药 AB801 治疗未观察到肿瘤生长的显著差异。使用混合效应模型和 Dunnett 多重比较检验计算统计学显着性。三联体 vs. OXA + PD-1 的 p = 0.0118。点代表平均值 ± SEM。B) 存活率,肿瘤大于 2000 mm 3 的动物被视为已达到临床终点。显著性通过 Mantel-Cox 检验确定。三联体 vs. OXA + PD-1 的 p = 0.0419。C) 蜘蛛图显示每只动物的肿瘤体积和每次治疗的完全消退 (CR) 次数。虚线表示治疗结束。
参考文献 1. Lennartsson J 等人 Physiol Rev . 2012;92:1619–1649; 2. Chervenick PA 等人 J Cell Physiol . 1969;73:25–30; 3. Kitamura Y 等人 Blood . 1979;53:492–497; 4. Kitamura Y 等人 Blood . 1978;52:447–452; 5. Nakayama H 等人 Development . 1988;102:107–116; 6. Nocka K 等人 EMBO J . 1990;9:3287–3294; 7. Tsai M 等人 Chem Immunol Allergy . 2005;87:179–197; 8.Arber DA 等人。血 。 2022;140:1200–1228; 9. 科恩 SS 等人。 Br J Haematol。 2014;166:521–528; 10. 克里斯滕森 T 等人。分子诊断杂志。 2011;13:180–188; 11. 教堂 MK 等人。免疫学修订版。 2018;282:232–247; 12. Elieh-Ali-Komi D 等人。艾尔戈尔国际公司2023;72:359–368; 13. Church DS 等人。 WAO杂志。 2011;4:S22–S27; 14. 藤村 R 等人。药物发现疗法。 2022;16:245–250。致谢医学写作由 Hannah Boyd 博士提供支持,编辑由 Sarah Christopher 博士提供支持,均来自 Paragon(Prime 的一个部门,位于英国纳茨福德),由马萨诸塞州剑桥的 Blueprint Medicines Corporation 提供支持,符合《良好出版规范》指南。作者谨感谢 Blueprint Medicines Corporation 员工对本项目工作的贡献。披露
图1:(a)膜中钠和锂离子D M的自di剂量系数是水体积分数的函数。红色和蓝色虚线分别表示计算出的Na +和Li +二氮在水性电解质溶液中,其等效盐浓度与膜系统。(b)锂在膜中的二氮选择性的分歧选择性。在298 K下测定实验差异,并用144 mM盐溶液平衡,而在300 K下以432 mM盐浓度在膜中收集模拟值。在实验上报道的差异选择性实际上是反向选择性,因为传统上较慢的物种(li +)在分子中。(c)在12C4溶液中的阳离子差异d s是反向12c4浓度的函数。12C4浓度以匹配膜模拟中的12C4浓度。(d)12C4 +盐溶液中的不同使用选择性与12c4浓度的函数。
用THB001处理后肥大细胞的剂量依赖性耗竭。肥大细胞密度是在THB001治疗的大鼠的耳组织(皮肤)中确定的。(左)使用Luna的甲苯胺蓝(LTB)对具有固定的,双分配的耳朵活检的抗甲苯胺蓝(LTB)确定,具有基于Visiopharm DeepLab DeepLab神经网络算法的枚举。(右)治疗动物的肥大细胞密度。单个动物由黑点表示;灰色条代表每个治疗组的平均值,误差线代表每个组的标准偏差。统计数据通过普通的单向方差分析(F = 69.42,p <0.0001)和Dunnett的多次比较测试,使用GraphPad Prism版本9.4.1将经过THB001治疗组与车辆对照组进行了比较。p-值由符号表示如下:p <0.01(**),p <0.0001(****)。相对于配对比较线相邻的数量,肥大细胞密度的百分比变化相对于媒介物处理的动物。
Debio 0432是临床前阶段的USP1抑制剂。该分子预计将在变构袋中结合USP1,并且在DUB家族的58个成员中非常有选择性。DEBIO 0432 USP1上的生化活性低于1NM低于1NM,比其他USP1抑制剂(KSQ-4279/RG-6614)高20倍。单一疗法活性。在体内,Debio 0432显示了BRCA突变乳腺癌模型MDA-MB-436和BRCA WT NCI-H292肺癌模型中的抗肿瘤活性。以剂量和血浆暴露依赖性方式调节下游目标UB-PCNA,被选为药效标记。进一步的患者衍生异种移植物(PDX)模型的体内实验显示了不同癌症类型的抗肿瘤活性。在活性剂量时,所有体内研究中的治疗方法都得到很好的耐受性。