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World File Search System间皮瘤
OPN-9840，一种非共价有效的泛胶抑制剂，在临床前恶性间皮瘤模型中表现出单药疗效
河马途径调节发育过程中关键细胞过程。在〜10％的人类癌症中，河马途径失调导致YAP/TAZ过度活化，并增加依赖性转录，从而促进肿瘤生长和耐药性 - 通常通过支持药物耐受性持久性生存。在40％的恶性间皮瘤（MM）中，神经纤维瘤病（NF2）基因突变使Merlin蛋白失活，Merlin蛋白是TEAD的上游负调节剂。临床前研究表明NF2突变MM中的高曲线依赖性。我们发现了一系列有效的共价和非共价小分子抑制剂，这些抑制剂占据了te蛋白的棕榈酸盐结合口袋，具有不同的旁系同源物选择性曲线。
恶性胸膜间皮瘤全身治疗的新靶点
摘要：恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种由不同分子和病理亚型组成的异质性癌症。不幸的是，MPM 具有侵袭性，目前针对晚期、不可切除疾病的治疗仍然仅限于细胞毒性化疗和免疫疗法。我们对 MPM 基因组图谱的了解正在稳步增长，而 MPM 中有效靶向疗法的发现进展比其他实体肿瘤慢。鉴于 MPM 中肿瘤抑制基因变异的普遍性，确定可操作的靶点一直具有挑战性。然而，过去十年来，对 MPM 基因特征进行表征的努力已导致一系列新型靶向疗法进入早期临床试验。在这篇综述中，我们讨论了迄今为止 MPM 靶向全身疗法的进展以及晚期 MPM 患者靶向策略的未来方向。
癌症免疫治疗学会 (SITC) 肺癌和间皮瘤免疫治疗临床实践指南
摘要 近年来，免疫疗法改变了肺癌治疗。除了为一部分接受过大量治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者提供持久的反应和延长生存期外，免疫检查点抑制剂 (ICI)（无论是单药治疗还是与其他 ICI 或化疗联合使用）都已证明可作为晚期疾病的一线治疗、新辅助和辅助治疗，以及其他胸部恶性肿瘤，如小细胞肺癌 (SCLC) 和间皮瘤。然而，在治疗选择、基于适当的生物标志物识别可能受益的患者、在特殊人群（如自身免疫性疾病患者）中使用免疫疗法以及毒性管理等主题上仍然存在挑战性的问题。对患者和护理人员进行生活质量 (QOL) 的教育和支持对于获得免疫疗法的最大益处也很重要。为了就这些和其他重要问题为肿瘤学界提供指导，癌症免疫治疗学会 (SITC) 召集了一个多学科专家小组来制定临床实践指南 (CPG)。本 CPG 是 SITC 2018 年关于免疫疗法治疗 NSCLC 的出版物的更新，并扩展到包括关于 SCLC 和间皮瘤的建议。专家小组借鉴了已发表的文献以及他们的临床经验，为医疗保健专业人员制定了有关肺癌和间皮瘤免疫治疗重要方面的建议，包括诊断测试、治疗计划、免疫相关不良事件和患者生活质量考虑。本 CPG 中基于证据和共识的建议旨在为使用免疫疗法治疗肺癌或间皮瘤患者的癌症护理提供者提供指导。
原创研究通过深度学习 AI 对恶性胸膜间皮瘤进行全自动体积测量：验证并与修改后的 RECIST 反应标准进行比较
摘要背景在恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 中，复杂的肿瘤形态导致放射学反应评估不一致。有前景的体积方法需要自动化才能实用。为此，我们开发了一个全自动卷积神经网络 (CNN)，进行了盲法验证，并比较了 CNN 和人类对化疗患者的反应分类和生存预测。方法在一项多中心回顾性队列研究中；183 个 CT 数据集被分为训练和内部验证（123 个数据集（80 个完全注释）；108 名患者；1 个中心）和外部验证（60 个数据集（全部完全注释）；30 名患者；3 个中心）。使用详细的手动注释来训练使用二维 U-Net 架构的 CNN。使用相关性、Bland-Altman 和 Dice 一致性来评估 CNN 性能。体积反应/进展定义为≤30%/≥20% 的变化，并通过 Cohen 的 kappa 与修改后的实体肿瘤反应评估标准 (mRECIST) 进行比较。使用 Kaplan-Meier 方法评估生存率。结果人类和人工智能 (AI) 的体积呈高度相关性 (验证集 r=0.851，p<0.0001)。一致性很强 (验证集平均偏差 +31 cm 3 (p=0.182)，95% 限制 345 至 +407 cm 3 )。偶尔出现的 AI 分割错误 (4/60 验证病例) 与裂隙肿瘤、对侧胸膜增厚和邻近肺不张有关。在 20/30 (67%) 验证病例中，人类和 AI 体积反应一致 κ =0.439 (0.178 至 0.700)。 AI 和 mRECIST 在 16/30 (55%) 验证案例中一致 κ =0.284 (0.026 至 0.543)。较高的基线肿瘤体积与较短的生存期相关。结论我们已经开发并验证了第一个用于体积 MPM 分割的全自动 CNN。通过用形态学上具有挑战性的特征丰富未来的训练集，CNN 性能可能会进一步提高。体积反应阈值需要在未来的研究中进一步校准。
间皮细胞调节健康和疾病中的免疫反应：免疫治疗在恶性间皮瘤中的作用
生命科学共享资源和医学与健康科学共享资源的一部分本文最初发表为：Mutsaers, SE, Pixley, FJ, Pre ̂ le, CM, & Hoyne, GF (2020)。间皮细胞调节健康和疾病中的免疫反应：免疫治疗在恶性间皮瘤中的作用。Current Opinion in Immunology, 64, 88-109。
间皮瘤新疗法的生物学基础
间皮瘤是一种恶性癌症，与接触石棉有关。尽管包括英国在内的多个国家都禁止使用石棉，但预计本世纪中等收入国家将因大量使用石棉而爆发间皮瘤疫情。间皮瘤患者的预后不佳，这反映了传统化疗失败，而这种失败最终是由于对其生物学的了解不足。然而，最近的研究彻底改变了间皮瘤的研究，发现了遗传和病理生理学的弱点，包括肿瘤抑制因子的丧失、表观遗传失调和对营养应激的敏感性。我们讨论了这些知识如何与免疫疗法的进展相结合，推动新型靶向疗法的发展。
一种针对 BCL-XL 和 BCL-2 的新型 BH3 类似物 AZD0466 对恶性胸膜间皮瘤的临床前模型有效
摘要恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，其治疗方法仅限于顺铂和培美曲塞化疗。最近，我们表明，针对 BCL-2 调节的凋亡途径的药物可以在体外杀死 MPM 细胞系，并在体内控制肿瘤生长。这些研究表明，BCL-XL 是主要的促存活 BCL-2 家族成员，与其在细胞和患者肿瘤样本中的高水平表达相关。在这项研究中，我们展示了另一种抑制剂 AZD4320，它以 BCL-XL（和 BCL-2）为靶点，也可以在体外有效杀死 MPM 肿瘤细胞（EC 50 值在 200 nM 范围内），并且通过使用 AZD5991 共同抑制 MCL-1 可以增强这种效果。此外，我们表明，一种新型纳米颗粒 AZD0466（其中 AZD4320 与聚乙二醇化聚赖氨酸树枝状聚合物化学结合）在小鼠异种移植研究中抑制肿瘤生长的效果与标准化疗顺铂一样有效，并且当两种药物联合使用时，这种效果会增强。至关重要的是，与其他靶向 BCL-XL 的 BH3 类似物相比，血小板减少症（一种与 BCL-XL 抑制相关的靶向毒性）在整个治疗期间显著降低。这些临床前发现为未来在 MPM 中以及实际上依赖 BCL-XL 的其他实体瘤类型中对新型 BH3 类似物制剂进行临床评估提供了理论依据。
患者来源的恶性胸膜间皮瘤细胞培养
图 1 源自恶性胸腔积液标本的患者来源的恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 细胞培养物确实是癌性的，并显示出肿瘤干性特性。 (A–E) 顶部：培养中代表性 MPM 细胞的相差图像 (10 倍放大)，显示菌落形成 (白色箭头)、鹅卵石 (黑色箭头) 和纺锤 (红色箭头) 形状。下图：选定的 MPM 细胞培养物经 May Grunwald Giemsa 染色的细胞离心涂片标本，显示 (A) 多形性和多个核仁（放大 10 倍），(B) 小型非典型核仁和双色细胞质，典型的间皮形态（放大 40 倍），(C) 具有大核和非常大核仁的非典型特征（放大 40 倍），(D) 具有多个核仁的奇异核（放大 40 倍），(E) 大核和多个核（双核）以及非典型和多个核仁（放大 40 倍）。(F-M) MPM 患者来源的癌细胞培养物形成的肿瘤球体的相差图像（放大 10 倍）。患者来源的 MPM 细胞培养物能够形成肿瘤球，突出肿瘤干性特性和癌症干细胞亚群的存在。