XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System间皮瘤
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。
一项回顾性研究
胃癌是全球第五大恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第三大主要原因（1）。早期胃癌往往没有症状，许多患者在确诊时已是晚期（2）。对于局部AGC，D2淋巴结清扫术联合全身化疗是标准治疗方法。然而，治疗结果仍然不令人满意，尽管接受了标准治疗，仍有近50%的患者发生腹膜转移（PM）（3）。一旦发生PM，中位生存期降至仅为4.6个月，5年生存率几乎为零（4）。因此，减少局部AGC患者术后PM并改善预后仍然是未来研究的关键重点。腹腔热灌注化疗（HIPEC）是在控制压力下将加热的化疗溶液灌注到腹腔内。通过将热疗和化疗的协同作用与机械灌洗相结合，HIPEC 旨在根除或抑制腹腔内的癌细胞和微转移（5、6）。对于各种腹膜恶性肿瘤，例如恶性腹膜间皮瘤和腹膜假粘液瘤，细胞减灭术（CRS）联合 HIPEC 已成为延长患者生存期的基石治疗方法（7、8）。在胃癌中，CRS + HIPEC 已证明可改善 AGC 和并发 PM 患者的预后（9-11）。但对于局部性AGC，术后预防性HIPEC（P-HIPEC）的应用仍存在争议。一些研究报告称P-HIPEC对患者的无病生存期（DFS）或总生存期（OS）没有影响（12,13）。相反，其他一些研究表明P-HIPEC可能显著改善DFS（14,15）。此外，对于P-HIPEC的理想频率和启动时机尚无明确共识，可用数据有限。
s41431-023-01448-z.pdf
BRCA1 相关蛋白 1 (BAP1) 是一种公认的肿瘤抑制基因。种系 BAP1 致病/可能致病变异与多种肿瘤易感性有关，包括葡萄膜黑色素瘤、恶性胸膜和腹膜间皮瘤、肾细胞癌和皮肤的特定非恶性肿瘤，属于常染色体显性 BAP1 肿瘤易感综合征的一部分。BAP1 携带者患上至少一种 BAP1 相关肿瘤的总体终生风险高达 85%，但由于确定性偏差，目前的风险估计值可能被高估。对于许多罕见的癌症易感综合征，支持监测效用的科学证据有限，因此，对 BAP1 携带者的管理建议基于专家意见。到目前为止，欧洲尚未发布针对 BAP1 携带者的建议，但由于这种最近描述的综合征的新表型以及通过大型基因组或肿瘤测序对 BAP1 携带者的识别增加，因此有必要发布这些建议。为了解决这个问题，英国 CanGene-CanVar 项目的临床指南工作组邀请欧洲合作者合作制定指南，以协调欧洲内部的监测计划。核心小组和由 34 名欧洲专家（包括遗传学家、眼科医生、肿瘤学家、皮肤科医生和病理学家）组成的扩展专家组完成了文献综述和德尔菲调查后，提出了有关 BAP1 检测和监测的建议。人们认识到，随着研究合作的进一步数据为表型谱和监测结果提供信息，这些主要基于证据但务实的建议将随着时间的推移而发展。
间皮素靶向药物在核医学中的新见解和未来前景
摘要 目的 本综述旨在总结间皮素靶向药物在不同类型癌症诊断中的主要应用，并简要提及核磁共振。 方法 所考虑的文章来自 PubMed、Scopus 和 Web of Sciences，包括涉及放射免疫治疗和核医学和放射诊断的新示踪剂的研究文章和摘要。非英语文章已被排除。结果 所选文章的主题是间皮素靶向药物，其中示踪剂如 64 Cu-DOTA-11-25mAb 抗 MSLN、111 In-MORAb-009-CHX-A ″、89 Zr-MMOT0530A、111 In-amatuximab、99m Tc-A1、89 Zr-AMA、89 Zr-amatuximab、64 Cu-amatuximab、89 Zr 标记的 MMOT0530A 和 89 Zr-B3 可用于检测过表达间皮素的恶性肿瘤。只有一篇文章介绍了使用与抗间皮素抗体连接的超顺磁性氧化铁纳米粒子进行磁共振成像 (MRI) 诊断。事实证明，这些示踪剂在检测间皮素阳性细胞方面具有高度敏感性。 89 Zr 标记的 MMOT0530A 也可用于预测患者是否适合放射免疫治疗。结论放射性标记的抗间皮素抗体可能是一种重要的治疗工具，通过研究间皮素的表达程度，可以预测患者是否适合放射免疫治疗以及对治疗的反应。它们可以成为广泛表达间皮素的胰腺腺癌、肺癌、人表皮样癌、卵巢癌、恶性间皮瘤的相关工具。
医疗药物临床标准
概述 本文件讨论了使用贝伐单抗药物（Avastin 和生物仿制药 Alymsys、Mvasi、Vegzelma 和 Zirabev）治疗肿瘤疾病和其他非眼科适应症。本文件不讨论眼内贝伐单抗的眼科用途。贝伐单抗是一种单克隆抗体，可结合人血管内皮生长因子 (VEGF) 并抑制其生物活性。 中枢神经系统癌症 虽然贝伐单抗已获 FDA 批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，但 NCCN 建议将贝伐单抗用于治疗多种对放射疗法没有反应的中枢神经系统癌症。NCCN 特别建议将贝伐单抗用于高级别（世界卫生组织 [WHO] III/IV 级）神经胶质瘤，包括：间变性星形细胞瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤；胶质母细胞瘤；和多形性胶质母细胞瘤。NCCN 还建议在某些情况下将贝伐单抗作为脑膜瘤的单一药物。NCCN 另外建议使用贝伐单抗来治疗由放射治疗引起的中枢神经系统坏死症状。结直肠癌贝伐单抗已获 FDA 批准与 5-氟尿嘧啶为基础的化疗、伊立替康或奥沙利铂联合用于治疗转移性结直肠癌。FDA 标签指出，贝伐单抗不应用于结肠癌的辅助治疗，因为两项针对 II 期或 III 期结肠癌的研究并未显示该药物在辅助治疗中有效（de Gramont 2012、Allegra 2013）。贝伐单抗联合化疗可作为一线治疗或后续治疗。在非一线治疗中，NCCN 指南和 FDA 批准的适应症建议在含贝伐单抗的方案出现进展后继续使用贝伐单抗。 NCCN 还建议在初始方案中不含贝伐单抗的治疗方案出现进展后添加贝伐单抗。CAIRO3 研究 (Simkens 2015) 研究了诱导治疗 (卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗)，随后以贝伐单抗 + 卡培他滨维持或观察，然后在第一次进展后再次诱导。接受维持治疗的组显示出延长的第二次无进展生存期，支持贝伐单抗在这种疾病状态下进展后使用贝伐单抗的疗效。NCCN 指南还建议在通过标准疗法取得进展的个体中使用贝伐单抗与三氟尿苷和替吡嘧啶 (Lonsurf) 联合使用；包括那些之前接受过贝伐单抗治疗的患者。在指南中，NCCN 建议根据结肠癌指南对阑尾腺癌进行化疗。同样，建议根据直肠癌指南治疗肛门腺癌（一种罕见的肛门癌组织学形式）。鳞状细胞肛门癌（最常见的肛门癌类型）的治疗指南目前未将贝伐单抗纳入推荐治疗。间皮瘤 NCCN 建议使用贝伐单抗治疗无法切除的恶性胸膜间皮瘤。建议将其作为一线治疗，与培美曲塞和顺铂或卡铂联合使用，然后单用贝伐单抗，直至病情进展。这些建议中引用的研究包括东部
小儿恶性肿瘤患者的嗜铬细胞瘤敏感性TMEM127基因的完整性
抑制肿瘤基因TMEM127的种系突变发生在神经克雷斯特衍生的肿瘤中，炎性细胞瘤和paragangliomas（Qin等人 2010，Yao等。 2010，Neumann等。 2011），也已在肾细胞癌中检测到（Qin等人 2014）。 在其他恶性肿瘤中也突变出对嗜铬细胞瘤和肾脏癌的敏感性涉及的基因。 确定TMEM127突变是否也使影响小儿种群的癌症易感性，我们研究了TMEM127的完整性，其中155例18岁以下患者的155种癌症类型的样本中，包括16例胃肠道静脉曲菌样品，四个生殖线和12名患者，来自13名患者。 第二组涵盖了139名儿科患者的种系DNA，其中包括53例血液恶性肿瘤（39种急性淋巴淋巴性白血病，3个急性髓性白血病，五个霍奇金和6种非霍奇金的淋巴瘤，22个无霍夫金的淋巴瘤，22 cnseosarcoma the two consearsarcomamal two tt Two consemomans tt Two cns consomantomant（ gliomas, one craniopharyngioma, one atypical teratoid rhabdoid tumor, and five with unspecified histology), 12 germ cell tumors, eight Ewing's sarcomas, six neuroblastic tumors, five Wilms' tumors, four retinoblastomas, three rhabdomyosarcomas, three liver tumors (two hepatoblastomas and one hepato-癌），一个滑膜肉瘤，一个brosarcoma，一种间皮瘤，一种肾上腺皮质癌，一个脱粘性肿瘤，一个非晶状体组织细胞增多症和一个原始的鼻弓类固有性质质肿瘤。 三名患者患有多个肿瘤。 2010）。 1）。 2010，Abermil等。 2012），也已经抑制肿瘤基因TMEM127的种系突变发生在神经克雷斯特衍生的肿瘤中，炎性细胞瘤和paragangliomas（Qin等人2010，Yao等。 2010，Neumann等。 2011），也已在肾细胞癌中检测到（Qin等人 2014）。 在其他恶性肿瘤中也突变出对嗜铬细胞瘤和肾脏癌的敏感性涉及的基因。 确定TMEM127突变是否也使影响小儿种群的癌症易感性，我们研究了TMEM127的完整性，其中155例18岁以下患者的155种癌症类型的样本中，包括16例胃肠道静脉曲菌样品，四个生殖线和12名患者，来自13名患者。 第二组涵盖了139名儿科患者的种系DNA，其中包括53例血液恶性肿瘤（39种急性淋巴淋巴性白血病，3个急性髓性白血病，五个霍奇金和6种非霍奇金的淋巴瘤，22个无霍夫金的淋巴瘤，22 cnseosarcoma the two consearsarcomamal two tt Two consemomans tt Two cns consomantomant（ gliomas, one craniopharyngioma, one atypical teratoid rhabdoid tumor, and five with unspecified histology), 12 germ cell tumors, eight Ewing's sarcomas, six neuroblastic tumors, five Wilms' tumors, four retinoblastomas, three rhabdomyosarcomas, three liver tumors (two hepatoblastomas and one hepato-癌），一个滑膜肉瘤，一个brosarcoma，一种间皮瘤，一种肾上腺皮质癌，一个脱粘性肿瘤，一个非晶状体组织细胞增多症和一个原始的鼻弓类固有性质质肿瘤。 三名患者患有多个肿瘤。 2010）。 1）。 2010，Abermil等。 2012），也已经2010，Yao等。2010，Neumann等。2011），也已在肾细胞癌中检测到（Qin等人2014）。在其他恶性肿瘤中也突变出对嗜铬细胞瘤和肾脏癌的敏感性涉及的基因。确定TMEM127突变是否也使影响小儿种群的癌症易感性，我们研究了TMEM127的完整性，其中155例18岁以下患者的155种癌症类型的样本中，包括16例胃肠道静脉曲菌样品，四个生殖线和12名患者，来自13名患者。第二组涵盖了139名儿科患者的种系DNA，其中包括53例血液恶性肿瘤（39种急性淋巴淋巴性白血病，3个急性髓性白血病，五个霍奇金和6种非霍奇金的淋巴瘤，22个无霍夫金的淋巴瘤，22 cnseosarcoma the two consearsarcomamal two tt Two consemomans tt Two cns consomantomant（ gliomas, one craniopharyngioma, one atypical teratoid rhabdoid tumor, and five with unspecified histology), 12 germ cell tumors, eight Ewing's sarcomas, six neuroblastic tumors, five Wilms' tumors, four retinoblastomas, three rhabdomyosarcomas, three liver tumors (two hepatoblastomas and one hepato-癌），一个滑膜肉瘤，一个brosarcoma，一种间皮瘤，一种肾上腺皮质癌，一个脱粘性肿瘤，一个非晶状体组织细胞增多症和一个原始的鼻弓类固有性质质肿瘤。三名患者患有多个肿瘤。2010）。1）。2010，Abermil等。2012），也已经从所有患者（已获得UTHSCSA和NIH IRB委员会批准）和TMEM127编码区的测序获得了知情同意，如前所述（Yao等人。检测到两个种系TMEM127错义变体：c。 67C O A，P.Leu23met，一种新型变体，在一个Ewing的肉瘤和C.268G O A，P.VAL90MET的患者中val90met变体以前已在嗜铬细胞中报道（Qin等人
使用纳米抗体功能化的磁荧光纳米组装体特异性靶向表达间皮素的恶性细胞
简介：由于缺乏肿瘤特异性，目前大多数抗癌疗法都伴有严重的副作用。已知使用工程纳米载体对药物进行适当的载体化可以增加肿瘤中治疗分子的局部浓度，同时最大限度地减少其副作用。间皮素 (MSLN) 是一种众所周知的肿瘤相关抗原，在许多恶性肿瘤中过表达，特别是在恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 中，目前在临床前和临床试验中评估了各种 MSLN 靶向抗癌疗法。在本研究中，我们首次描述了用靶向 MSLN 的纳米抗体 (Nb) 对荧光有机纳米组装体 (NA) 进行功能化，以特异性靶向表达 MSLN 的 MPM 癌细胞。方法：使用来自不同癌症来源的细胞系，表达或不表达 MSLN。使用点击化学将针对 MSLN 的 Nb 偶联到荧光 NA 上。使用一组内吞抑制剂来研究细胞对靶向 NA 的内化。癌细胞在 2D 或 3D 和流动条件下生长，以评估靶向 NA 的特异性。使用流式细胞术、共聚焦显微镜和透射电子显微镜研究了靶向 NA 的结合和内化。结果：我们发现靶向 NA 特异性地与表达 MSLN 的肿瘤细胞结合。此外，与 MSLN+ MPM 细胞中的裸露 NA 相比，这种功能化的 NA 似乎内化得更快，而且比例明显更大，从而证明了主动靶向策略的功能性和意义。我们证明靶向 NA 主要通过网格蛋白独立/动力蛋白依赖的内吞途径内化，并被引导到溶酶体进行降解。基于表达 MSLN 的多细胞肿瘤球体的 3D 细胞培养模型揭示了 NA 在第一层表层中的渗透。结论：总之，这些结果为基于 MSLN 激活 NA 结合药物内化以促进活性治疗在肿瘤中的特异性积累的新型抗癌策略开辟了道路。关键词：间皮素、靶向、纳米组装体、纳米抗体、癌症
基于外泌体的癌症疫苗用于预防肺癌
预防性癌症疫苗是减少肺部恶性肿瘤的一种有前途的方法。大多数正在开发的癌症疫苗通常需要强大的佐剂来增强免疫反应，因为疫苗中针对的大多数肿瘤抗原与“自身”抗原相同 (1)。然而，如果疫苗针对仅由肺癌呈现的多种“非自身”抗原，则肺癌疫苗的功效将显著提高 (2)。新出现的证据表明，肿瘤细胞和胚胎干细胞 (ESC) 具有共同的抗原，这些抗原被视为“非自身”抗原，因为它们不在正常成人组织中表达 (3,4)。基于恶性细胞和 ESC 之间的抗原相似性，研究人员开发了一种预防性肺癌疫苗，由辐照的完整小鼠 ESC 和表达免疫刺激佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的小鼠成纤维细胞组成 (5)。为了证实 ESC 具有癌症预防能力，最近有两项研究表明，经辐射的诱导性多能干细胞 (iPSC) 与佐剂 CpG 一起可作为肿瘤疫苗，引发针对移植乳腺癌、间皮瘤、黑色素瘤和胰腺癌的抗肿瘤反应 (6,7)。尽管基于 ESC 或 iPSC 的疫苗有望引发抗肺癌免疫反应，但这种疫苗在人体应用方面有两个明显的挑战需要克服：首先，尽管经过辐射，但施用完整的 ESC 或 iPSC 会增加胚胎瘤/畸胎瘤形成的风险，以及由 ESC 或 iPSC 固有的致瘤性和免疫原性引起的自身免疫 (8)。此外，使用成纤维细胞作为佐剂 GM-CSF 的来源过于复杂。为了克服这些障碍，我们开发了一种替代预防性疫苗，该疫苗由小鼠 ESC 的外泌体组成，这些外泌体经过改造可产生 GM-CSF（ESC-exo/GM-CSF）。这种独立的、相对稳定的基于外泌体的疫苗可显著减缓或阻止皮下植入的肺癌肿瘤的生长 (9)。据报道，外泌体是从各种细胞类型中释放出来的小膜囊泡，可作为细胞间通讯的重要介质，并在许多（病理）生理过程（包括肿瘤发生）中发挥基本作用 (10)。外泌体已被改造为增强对癌症的免疫反应，可作为治疗药物或预防疫苗 (11,12)。作为细胞-
Telix将靶向FAP的候选者添加到theranostic Pipeline
墨尔本（澳大利亚） - 2024年11月19日。Telix Pharmaceuticals Limited（ASX：TLX； NASDAQ：TLX，TELIX，TELIX，COMPANY）宣布，它将以靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）的新资产扩展其Theranostic管道，这是核医学中最有前途的泛型泛型目标之一。Telix的开发计划最初将重点放在膀胱癌的治疗上，并将其泌尿科系列结束，其中包括针对肾脏和前列腺癌的晚期治疗计划。fap是一种在上皮癌的肿瘤微环境中表达的泛癌标记，以及在包括肉瘤和间皮瘤在内的某些特定癌症类型的表面上。telix已签订了一套由临床验证的临床验证的临床验证的治疗和精确医学（诊断）放射性药物（诊断）放射性药物候选人，由弗兰克·罗斯（Frank Roesch）及其他的合作者在Johannes Gutenberg-universit的核化学研究所在Johannes Gutenberg-universit的核化学研究所开发的一系列全球固定协议。下一代的治疗资产是通过一种新型结构来区分的，该结构可以驱动延长的肿瘤保留率，同时最大程度地减少靶向摄入量，从而有可能克服第一代化合物所见的局限性。诊断和治疗化合物已在多种实体瘤的500多名患者中得到了临床验证，并且是多个同行评审出版物的主题1。Telix Therapeutics首席执行官Richard Valeix说：“我们很高兴与Roesch教授及其团队合作，并在这个令人兴奋的Radiopharmaceuticals上。Telix Therapeutics首席执行官Richard Valeix说：“我们很高兴与Roesch教授及其团队合作，并在这个令人兴奋的Radiopharmaceuticals上。Telix将获得已经显着降级风险的资产，并具有临床证明的安全性和功效。，我们将在膀胱癌中开发这些资产作为主要的指示，这与我们对泌尿外科癌症的关注，并探索FAP作为泛癌靶标的潜力，从而为我们的管道增添了重要价值。”名誉教授弗兰克·罗施（Frank Roesch）说：“在过去的两年中，我们的基于FAP抑制剂的Theranotantic候选人已经看到了广泛的临床前和临床评估。合作非常重要，我感谢世界各地的许多同事为推进分子的贡献。我们很高兴能与Telix一起成为放射药物创新，开发和商业化的领导者，以进一步发展并将这些候选药物带到监管批准。最终目标是改善有需要的癌症患者的诊断精度和治疗结果。”
案例研究：蛋白水解酶对三阴性乳腺癌后乳腺切除术后的影响
酶疗法在疾病治疗中变得越来越普遍。消化酶用于消化食物，代谢酶参与了人体的每个过程，并有助于建立结构并重塑新细胞。治疗酶（消化和代谢）可以在医学上用作分离株或与其他疗法的治疗，用于治疗各种疾病，例如癌症，囊性纤维化，皮肤溃疡，炎症，消化疾病等。酶作为直接药品发现了许多应用，并且癌症研究领域有一些很好的酶使用酶疗法的例子。治疗酶被用作溶瘤，抗凝剂，溶栓，抗炎药，纤维蛋白溶液，粘液溶液，粘液溶液，抗菌剂，并且在细胞水平上已显示出对宿主存活的信号机制的积极影响。具有许多健康益处的蛋白水解酶的一个例子是溴烯。为了详细阐明抗癌作用的潜在机制，在许多研究中都对溴链蛋白酶进行了广泛的研究。在动物模型中的“体内”和“体外”中都评估了溴甘氨酸抗癌作用，作为对胃肠道，结直肠，乳腺癌，间皮瘤，肺，肝，胰腺，胰腺，表皮类似物和黑色素瘤等多种癌细胞的潜在药物。Bromelain，例如MDA-MBA231乳腺腺癌，MCF-7乳腺腺癌，4T1乳腺腺癌和GI-101A乳腺癌和乳房腺瘤瘤，从而显示出增加的氧化毒性，减少抗蛋白毒性，减少抗蛋白毒性，减少抗蛋白毒性，并减少抗蛋白毒性，并减少抗蛋白毒性，并减少抗蛋白毒性，并减少抗蛋白毒性，并减少抗蛋白毒性，并减少抗蛋白毒性，并减少抗蛋白毒性，并减少了抗蛋白毒素，并且会增加抗蛋白毒性，并增加了抗蛋白毒素，并增加了抗蛋白毒素，并增加了抗蛋白毒性症，并增加了抗蛋白毒素。细胞活力。在此案例研究中，我们采用高剂量的蛋白水解混合物，从转化酶公司的粉末形式称为Professional Protoction™蛋白酶，以诊断出具有三阴性乳腺癌左侧的61岁女性左侧，该女性选择了带有前哨乳头乳液脱离左乳腺肿块切除术，x2节点。