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CTLA4 阻断可消除 KEAP1/STK11 相关的对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性
对于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，与单独使用 PD-(L)1 抑制剂治疗相比，使用 CTLA4 抑制剂和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂（下称 PD-(L)1 抑制剂）的双重免疫检查点阻断 (ICB) 具有更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前还没有经过验证的生物标志物来确定哪些患者会受益于双重 ICB 1,2 。我们在这里表明，在随机 III 期 POSEIDON 试验中，当将 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双重 ICB 添加到化疗中时，患有 STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因突变的 NSCLC 患者可从临床受益，但不能从单独使用 durvalumab 中受益 3 。公正的基因筛选发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是导致 PD-(L)1 抑制耐药的独立驱动因素，并表明 Keap1 的缺失是双重 ICB 疗效的最强基因组预测因子——这一发现在几种 Kras 驱动的 NSCLC 小鼠模型中得到证实。在小鼠模型和患者中，KEAP1 和 STK11 的改变都与不良的肿瘤微环境有关，其特征是抑制性髓系细胞占优势、CD8 + 细胞毒性 T 细胞耗竭，但 CD4 + 效应亚群相对保留。双重 ICB 强效作用于 CD4 + 效应细胞，并将肿瘤髓系细胞区室重新编程为表达诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的杀瘤表型，其与 CD4 + 和 CD8 + T 细胞一起发挥抗肿瘤功效。这些数据支持使用双重 ICB 化学免疫疗法来减轻患有 STK11 和/或 KEAP1 改变的 NSCLC 患者对 PD-(L)1 抑制的耐药性。
结合酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib和MTORC1/2抑制剂Sapanisertib阻断ERK途径活性并抑制肾细胞癌的肿瘤生长。
结合酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib和MTORC1/2抑制剂Sapanisertib阻断ERK途径的活性并抑制肾细胞癌中的肿瘤生长1,2，Siqi Chen 1,2，Siqi Chen 1,2，Siiaolu Yang Yang sato 1，Kazuhito 1，2 , Michael C. Wendl 1,2,4,5 , Tina M. Primeau 1 , Yanyan Zhao 1 , Alanna Gould 1 , Hua Sun 1,2 , Jacqueline L. Mudd 1 , Jeremy Hoog 1 , R. Jay Mashl 1,2 , Matthew A. Wyczalkowski 1,2 , Chia-Kuei Mo 1,2 , Ruiyang Liu 1,2 , John M. Herndon 6,7 , Sherri R. Davies 1，Di Liu 1，Xi ding 1，Yvonne A. Evrard 8，Bryan E. Welm 9，David Lum 9，Mei Yee Koh 9，Alana L. Welm 9，Jeffrey H. Chuang 10，Jeffrey H. Chuang 10，Jeffrey A.Moscow 11 1，Ryan C. Fields 4，Kian-Huat Lim 1,4，Cynthia X. Ma 1,4，Hui Zhang 3，Li ding 1,2,4,6和Feng Chen 1,4
血管紧张素受体阻滞剂攻击装甲和冷肿瘤并增强免疫检查点阻断
摘要 背景 免疫检查点阻断（ICB）取得了令人瞩目的成就，但新发现的装甲肿瘤和冷性肿瘤无法对ICB疗法作出反应。伴随药物的高患病率对免疫治疗反应有很大影响，但对装甲肿瘤和冷性肿瘤治疗结果的临床影响仍不清楚。 方法 本研究利用大规模转录组学数据集，研究血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的靶点血管紧张素Ⅱ受体1（AGTR1）的表达和潜在生物学功能。接下来，通过一系列体外和体内试验确定ARB在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的作用。此外，通过多中心队列和荟萃分析评估了ARB对ICB治疗的临床影响。 结果 AGTR1在装甲肿瘤和冷性肿瘤中过表达，并且与ICB治疗反应不佳有关。 AGTR1 抑制剂 ARB 仅抑制 AGTR1 高表达的肿瘤细胞的侵袭性，而此类肿瘤细胞只占很小的比例。进一步分析发现，AGTR1 在癌症相关成纤维细胞 (CAF) 中始终高表达，ARB 通过抑制 RhoA-YAP 轴抑制 CAF 中的 I 型胶原表达。此外，ARB 还可以在体内将装甲和冷肿瘤的表型显著逆转为软和热肿瘤，从而提高对 ICB 治疗的反应性。此外，我们的内部队列和荟萃分析进一步支持了 ARB 可以显著增强 ICB 疗效的观点。结论总体而言，我们将 AGTR1 确定为装甲和冷肿瘤的新靶点，并证明了 ICB 与 ARB 联合使用可提高治疗效果。这些发现可以为如何治疗难治性装甲和冷肿瘤患者提供新的临床见解。
阻断LAG-3和PD-1会导致CD8+ T细胞中细胞毒性和耗尽基因模块的共表达，以促进抗肿瘤免疫
Anthony R. Cillo，1,2,6,10， * Carly Cardello，1,2冯尚，1,2,3 Lilit Karapetyan，4,7 Sheryl Kander，1,2 Cindy Sander，4 Elizabeth Rush，4 Elizabeth Rush，4 Arivarasan Karunamurthy，5 Ryan C. Massa，4,4,4 rohat an J. 工人，1,2 John M. Kirkwood，1,2,4,6,10， * Tullia C. Bruno，1,2,6,10 *和Dario A.A. Vignali 1,2,6,10,11， * 1 1匹兹堡大学医学院免疫学系，美国宾夕法尼亚州匹兹堡2肿瘤微环境中心，UPMC Hillman癌症中心，匹兹堡大学医学院，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院美国匹兹堡匹兹堡医学院血液学/肿瘤科美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症中心，美国宾夕法尼亚州，美国9现在的地址：美国密苏里州圣路易斯医学院肿瘤科，美国密苏里州圣路易斯，美国密苏里州，10高级作者11铅联系联系 *seaders nocence *sotookence *suoldence *arc85@pitt.edu（A.R.C. ），kirkwoodjm@upmc.edu（J.M.K. ），tbruno@pitt.edu（T.C.B. ），dvignali@pitt.edu（d.a.a.v.） https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036工人，1,2 John M. Kirkwood，1,2,4,6,10， * Tullia C. Bruno，1,2,6,10 *和Dario A.A. Vignali 1,2,6,10,11， * 1 1匹兹堡大学医学院免疫学系，美国宾夕法尼亚州匹兹堡2肿瘤微环境中心，UPMC Hillman癌症中心，匹兹堡大学医学院，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院美国匹兹堡匹兹堡医学院血液学/肿瘤科美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症中心，美国宾夕法尼亚州，美国9现在的地址：美国密苏里州圣路易斯医学院肿瘤科，美国密苏里州圣路易斯，美国密苏里州，10高级作者11铅联系联系 *seaders nocence *sotookence *suoldence *arc85@pitt.edu（A.R.C.），kirkwoodjm@upmc.edu（J.M.K.），tbruno@pitt.edu（T.C.B.），dvignali@pitt.edu（d.a.a.v.）https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036
阻断6-磷酸葡萄糖脱氢酶的阻塞可诱导免疫原性死亡，并加速免疫疗法 bendamustine是一种安全有效的淋巴结剂，用于难治性或复发大的B细胞淋巴瘤患者的A toxabtagene cileoleucel 头颈癌的免疫细胞地形 记忆的蛋白质组学和表型特征 pdf 肠道菌群和代谢产物与免疫检查点抑制剂治疗的不可切除的肝细胞癌 Tigit-CD226-PVR轴：癌症免疫疗法的免疫检查点阻滞 靶向抗体药物偶联物的抗中皮素会诱导癌症的抗肿瘤，并在癌症的小鼠模型中点燃抗肿瘤免疫力
抽象背景增强了许多癌症的葡萄糖代谢。6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）是涉及五旬节磷酸途径的速率限制酶，该酶维持NADPH水平并保护细胞免受氧化损伤。我们最近发现，低G6PD表达与活性肿瘤免疫相关。但是，涉及G6PD和肿瘤免疫力的机制尚不清楚。我们使用G6PD敲除恶性黑色素瘤细胞进行体外研究，使用GEO数据集进行途径分析，体内研究与免疫检查点抑制剂（ICIS）结合使用小鼠黑色素瘤模型，并使用42例黑色素瘤患者和30例用ICIS治疗的肺癌患者中的预后分析进行了预后分析。在化学上和遗传上抑制G6PD的结果抑制可降低NADPH的产生并降低其氧化应激耐受性。这导致细胞死亡，伴随着高移动性组框1的释放以及钙网蛋白转移到质膜上的易位。这些发现表明抑制G6PD可以诱导免疫原性死亡。在用G6PD-KNOCKDOWN B16黑色素瘤细胞移植并用抗PD-L1抗体治疗的C57BL/6小鼠实验中，观察到肿瘤大小的显着降低。有趣的是，仅在一部分病变中抑制G6PD增加了其他病变对ICI的敏感性。此外，在42例黑色素瘤患者和30例接受ICI治疗的肺癌患者中，G6PD表达较低的患者的预后比G6PD高度表达的患者更好（P = 0.0473；黑色素瘤，P = 0.0287；肺癌）。结论G6PD抑制是一种有效的治疗策略，可触发肿瘤中的免疫原性死亡，显着增强免疫疗法的功效。
阻断6-磷酸葡萄糖脱氢酶的阻塞可诱导免疫原性死亡，并加速免疫疗法
摘要背景氟达拉滨与环磷酰胺（FC）是CAR T细胞疗法（CAR T）的标准淋巴结治疗方案。尽管缺乏临床安全性和功效数据，但2022年的全国氟达拉滨短缺需要探索替代方案，许多中心采用单药Bendamustine作为淋巴结膜。为了填补文献中的这一空白，我们评估了苯达莫司汀作为淋巴结蛋白的安全性，功效和扩张动力学，然后在接受Axicabtagene Cileleucel（AXI-CEL）治疗之前。方法研究了由AXI-CEL治疗的连续复发或难治性大的B细胞淋巴瘤，并在斯坦福大学采用均匀的毒性管理计划进行了治疗。27例患者接受了弯曲霉的替代淋巴结伸，而57例接受了FC。结果最佳完整响应率相似（FC为73.7％，Bendamustine为74％，P = 0.28），12个月无进展生存期或总体存活率估计值没有显着差异（分别为p = 0.17和p = 0.62）。在这两个队列中，高级细胞因子释放综合征和免疫效应物细胞相关的神经毒性综合征的频率相似。Bendamustine队列的血液毒性比例较低，用于中性粒细胞热的抗生素使用。与FC队列相比，通过定量评估细胞免疫，通过定量评估细胞免疫来衡量的免疫重建。CAR t扩展通过峰值扩展和曲线下的面积测量，在队列之间是可比的。结论Bendamustine是对早期血液学毒性和有利的免疫重建的AXI-CEL的安全有效的替代淋巴结调节。
靶向药物组合的开发阻断了多驱动器肿瘤发生
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新的 RAF 导向方法可克服当前临床限制并阻断 RAS/RAF 节点
RAS – RAF – MEK – ERK 通路突变是癌症和 RASo 病中常见的突变，尽管 RAS 致癌基因激活单独影响 19% 的患者并导致每年约 340 万新病例，但级联下游效应物中不太常见的突变也与癌症病因有关。RAS 蛋白通过促进 RAF 激酶的二聚化来启动信号级联，RAF 激酶也可以充当致癌蛋白：BRAF V600E 是最常见的致癌驱动因子，在 8% 的所有恶性肿瘤中发生突变。该领域的研究导致了针对 BRAFV600 样突变（I 类）的药物的开发，这些药物目前已在临床上使用，但会导致通路的矛盾激活和耐药性发展。此外，它们对非 BRAFV600E 恶性肿瘤无效，这些恶性肿瘤会二聚化，并且可能不依赖 RTK/RAS，也可能依赖 RTK/RAS（分别为 II 类和 III 类），目前仍缺乏有效的治疗方法。本综述讨论了抗 RAF 疗法的最新进展，包括悖论破坏剂、二聚体抑制剂、免疫疗法和其他新方法，批判性地评估了它们在克服治疗局限性方面的功效，以及它们在阻断 RAS 通路方面的推定作用。
将类似Toll样受体激动剂与免疫检查点阻断相结合会影响抗肿瘤疫苗功效
抽象背景T细胞检查点受体在激活T细胞时会表达，并且这些受体的表达或信号的调节可以改变T细胞的功能及其抗肿瘤功效。我们以前发现，用同源抗原激活的T细胞在PD-1的表达中增加了，并且在存在多个Toll-lik-Hodyor（TLR）激动剂的情况下会减弱这一点，尤其是TLR3 Plus TLR9。在当前报告中，我们试图研究将TLR激动剂与免疫检查点封锁相结合是否可以进一步增加鼠类肿瘤模型中疫苗介导的T细胞抗肿瘤免疫。方法TLR激动剂（TLR3 Plus TLR9）和免疫检查点抑制剂（靶向PD-1，CTLA-4，LAG-3，TIM-3或VISTA的抗体）与疫苗或疫苗激活的CD8+T细胞一起递送，并与e.g7-ova或myc-cap-cap tumor-tmore-tmore-ciace一起递送。肿瘤的生长，然后通过流式细胞仪收集和分析。结果与TLR激动剂和αCTLA-4共同施用的siinfekl肽疫苗的含有siinfekl肽疫苗的免疫相比，与单独使用TLR激动剂或单独使用αCTLA-4免疫相比，抗肿瘤功效更大。相反，当疫苗和TLR激动剂与αPd-1。TLR激动剂抑制了调节性T细胞（TREG）的PD-1表达，并激活了该人群。含有肿瘤小鼠中Treg的耗尽，即使在存在αPD-1的情况下，这种联合疗法也会引起这种联合疗法的抗肿瘤功效。将疫苗接种与TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3结合使用，与与αIM-3或αVista的组合相比，抗肿瘤具有更大的抗肿瘤。结论TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3的组合可以进一步提高癌症疫苗的疗效，当将αPD-1与TLR3和TLR9和TLR9激动剂组合时，由于Tregs激活Tregs，未观察到使用αPD-1的效果。这些数据表明，TLR激动剂和免疫检查点阻滞的最佳组合可能会提高人类抗癌疫苗的疗效。
C URRENT O PINION 用于阻断和锁定功能性固化策略的新型潜伏期促进剂
联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 可减少 HIV-1 的复制，但 HIV-1 原病毒仍在潜伏病毒库中存活 [1]。潜伏病毒库是一群免疫细胞，其中含有整合的 HIV-1 原病毒，该原病毒不进行病毒复制，因此可以躲避免疫系统的侦测。然而，潜伏病毒库仍具有复制能力，因此中断治疗会导致病毒反弹，从而必须终生坚持 cART 治疗。药物疲劳、副作用、高昂的治疗费用、耐药菌株的出现和耻辱感仍然与 HIV-1 感染有关 [2]。此外，艾滋病毒感染者 (PLWH) 会因慢性炎症而早衰 [3]。这强调了继续努力治愈 HIV-1 感染的重要性。要治愈 HIV-1 感染，需要根除或永久抑制潜伏病毒库。目前，有多种策略正在研究，以消除潜伏病毒库，例如嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法 [4] 和基因编辑策略 [5–8]。然而，休克和杀伤策略可能是研究最多的