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MDA5依赖性反应有助于自身免疫性糖尿病进展和阻碍
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，导致胰腺β细胞破坏。coxsackievivirus B3（CVB3）感染和黑色素瘤分化相关蛋白5依赖性（依赖MDA5）抗病毒反应与T1D发育有关。IFIH1中的突变（编码为MDA5）与T1D易感性相关，但是这些突变如何促进T1D尚不清楚。Utilizing nonobese diabetic (NOD) mice lacking Ifih1 expression ( KO ) or containing an in-frame deletion within the ATPase site of the helicase 1 domain of MDA5 (Δ Hel1 ), we tested the hypothesis that partial or complete loss-of-function mutations in MDA5 would delay T1D by impairing proinflammatory pancreatic macrophage and T cell responses.在雌性点头和KO小鼠中开发的自发T1D类似，但在δHEL1小鼠中显着延迟，这可能部分是由于髓样衍生的抑制细胞同时增加。有趣的是，与点头小鼠相比，KO雄性小鼠自发性T1D增加了。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。 此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。 我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。
自身免疫性炎症性风湿病患者接种疫苗的促进因素和阻碍因素：范围综述
摘要 目的 尽管自身免疫性炎症性风湿病 (AIRD) 患者受到感染并发症的影响尤为严重，但与一般人群相比，其疫苗接种覆盖率通常较低。我们旨在系统地回顾有关 AIRD 患者疫苗接种意愿和犹豫的文献。 方法 2021 年 6 月在 PubMed、EMBASE 和 Cochrane 图书馆进行了范围界定审查。研究选择由两名独立审阅者进行，并使用标准化表格提取数据。使用麦克马斯特大学的工具评估偏倚风险。已确定的障碍被归类为 WHO 的测量疫苗接种行为和社会驱动因素 (BeSD) 概念模型。 结果 搜索产生了 1644 个结果，其中包括 30 篇出版物（基于访谈的横断面研究（n=27）和干预研究（n=3））。大多数研究报告了从患者角度来看接种流感和肺炎球菌疫苗的障碍（n=9）或与其他疫苗联合接种的障碍（n=8）。只有一项研究评估了风湿病学家的观点。与 BeSD 模型相匹配的领域的覆盖范围表明患者和医生都缺乏对感染风险的认识。患者主要提到行为和社会因素对他们接种疫苗的意愿产生了负面影响，而医生则提到组织缺陷是主要障碍。结论患者和风湿病学家对 AIRD 患者接种疫苗的看法存在分歧。我们的结果表明，对患者进行深入的疫苗咨询很重要，而医生需要支持来实施具体的免疫接种建议。确定的主题为未来提高 AIRD 患者疫苗接种率的干预措施提供了一个起点。
可解释人工智能成功的阻碍因素和推动因素
摘要：随着咨询型人工智能 (AI) 代理的适应性和复杂性不断提高，可解释人工智能和以人为中心的人工智能的主题正在紧密联系在一起。解释本身的变化已经得到了广泛的研究，但也有一些相互矛盾的结果。这可能是由于用户的个体差异造成的，而这些差异对解释目标（如信任、理解或工作量）实现的抑制或促进作用很少有人系统地研究过。本文旨在阐明人类维度（性别、年龄、信任倾向、认知需求、技术亲和力、自我效能、态度和心理归因）的重要性及其与不同解释模式（无解释、简单解释或复杂解释）的相互作用。参与者在与基于 AI 的代理互动时玩了 Deal or No Deal 游戏。代理向参与者提供建议，告诉他们是否应该接受或拒绝提供给他们的交易。正如预期的那样，给出解释对解释目标产生了积极的影响。然而，用户的个人特征尤其强化了目标的实现。目标实现的最强预测因素是人类特征的归因程度。归因于人类特征的程度越高，对代理的信任度就越高，建议就越容易被接受和理解，并且在交互过程中满足了重要的需求。因此，当前的工作有助于更好地理解基于人工智能的代理系统的解释设计，该系统考虑到个人特征并满足对可解释和以人为中心的代理系统的需求。
人工智能法案：对中小企业有帮助还是有阻碍？
委员会对人工智能的监管工作始于 2018 年 3 月，当时成立了人工智能高级专家组 (HLEG) 和欧洲人工智能联盟。这些努力首先在 2018 年底以《人工智能协调计划》的形式实现。随后，HLEG 制定了《可信人工智能伦理指南》，其中概述了四项道德原则（严格基于基本权利）和人工智能系统应满足的七个关键要求，以被视为值得信赖。《人工智能白皮书》于 2020 年 2 月发布，旨在概述人工智能的共同定义，并分析欧洲在全球人工智能市场中的优势、劣势和机遇。在这些举措的基础上，委员会于 2021 年 4 月发布了 2021 年《人工智能协调计划》的修订版，为委员会和成员国提出了一套具体的合作举措。数字创新中心 (DIH) 的参与也有望加强欧洲在人工智能领域的领导地位，因为它们有潜力加强合作并降低中小企业采用人工智能的成本。除了最新计划外，委员会还发布了“欧洲议会和理事会关于制定人工智能协调规则的条例”（以下简称“人工智能法案提案”），这是有史以来第一个关于人工智能的法律框架。其主要目的不仅是促进人工智能的发展，而且还要打造一个独特的欧洲人工智能市场，使其在可信度方面有别于其他全球参与者——以所谓的“欧洲方式”打造值得信赖的人工智能。法律确定性促进了投资和创新，同时解决了和减轻了人工智能技术对安全和基本权利构成的风险。委员会坚信，将这些技术的负面影响降至最低的唯一方法是通过监管，人工智能法案提案还包含禁令和改编自欧盟产品安全法规的合格评定体系。为了补充《人工智能法案》提案，委员会于 2022 年 9 月底通过了两项提案，以使责任规则适应数字时代：《人工智能责任指令》和修订后的产品责任指令。该指令侧重于前者，旨在解决人工智能软件在现行责任规则下被视为具有挑战性的特征，特别是“不透明性、自主行为和复杂性”。责任法将成为实施人工智能监管的一个重要方面，因为它提供了一种机制来确定当人工智能发生故障或造成伤害时谁应该承担责任。
了解阻碍太阳能部署的障碍......
收获后粮食损失仍然是撒哈拉以南非洲（非洲）面临的主要粮食安全挑战之一。据估计，在坦桑尼亚，由于收获后管理不善，大约 50% 的新鲜西红柿在到达消费者手中之前就腐烂了。缺乏冷藏设施是造成收获后西红柿大量损失的主要原因之一，对农民的生计和该行业的经济贡献产生了负面影响。对于离网地区的小规模农民来说，采用太阳能冷藏技术被发现是减少西红柿等易腐烂作物损失的潜在解决方案。然而，在坦桑尼亚，太阳能冷藏技术 (SPCST) 的部署有限，绝大多数农村小规模农民无法使用此类设施。本研究探讨了阻碍坦桑尼亚部署和采用太阳能冷藏技术的障碍。 2021 年 4 月至 6 月，在坦桑尼亚东南部的 Kilolo 区，通过半结构化访谈和焦点小组讨论 (FGD)，调查了农民对 SPCST 的看法以及限制其部署的限制。参与者包括 52 名小规模番茄种植户和 23 名经过特意挑选的专家和来自政府和非营利组织的关键线人 (n = 23)。结果表明，太阳能冷藏技术的部署受到认识有限、投资成本高、农民支付能力低以及消费者对非冷藏食品的偏好等因素的制约。要解决这些障碍，就需要推行吸引和留住冷藏技术投资的政策和计划，并通过灵活的支付安排提高 SPCST 的可负担性。
靶向乙酰胆碱信号传导调节EGFR突变肺癌的持续药物耐受性，并阻碍肿瘤复发
引入非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）中具有激活突变的患者显然受益于EGFR - 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）THER- APY（1）。然而，与其他有针对性的疗法一样，EGFR-TKIS导致了获得的抵抗力，最终肿瘤复发损害了整体患者的生存，强调迫切需要制定新的策略来规避耐药性（2，3）。尽管许多研究都集中在耐药性的遗传机制上，但新出现的证据表明，残留的耐药性耐受性持久性（DTP）癌细胞的重要性，这些癌细胞通过多样，可逆和非肿瘤机制在初始靶向靶向治疗中生存，例如转录，表观，表观，表观，表观，表观，元和bolic-bolic-repolggompompompomplame（dtp）。最近的研究表明，类似胚胎的适应性，在癌症治疗下具有持久性（12，13）。dtp细胞，该细胞是未称为最小残留疾病（MRD）的现象的基础
肿瘤学中的剂量探索：是什么阻碍了它的成熟？
摘要 药物分子进入临床试验后，主要有三个杠杆来提高成功率：患者选择、剂量选择和联合药物选择。其中，尽管有大量同行评审的出版物，剂量选择仍然是肿瘤药物开发中一个被低估的方面。在这里，我们分享生物制药行业面临的实际挑战，这些挑战降低了投资肿瘤药物剂量探索的意愿。首先，随机剂量探索无疑会减慢临床开发的速度。为了缩小剂量探索研究的规模，可以评估暴露趋势与肿瘤大小分析，而不是对多种剂量之间的非劣效性进行统计检验。其次，当较高剂量的效益风险足以获得监管部门批准（即较高剂量的疗效优于标准治疗且安全性可接受）时，投资测试较低剂量被认为是低优先级。必须考虑改变监管环境以优化上市前剂量，因为上市后剂量的变化可能会产生商业成本。第三，应科学评估患者接受较低剂量亚治疗暴露的风险，而不是假设剂量和疗效之间存在单调关系。在 1b/2 期临床试验中，只应研究预计达到剂量/暴露-反应曲线平台期的剂量。总体而言，要改变阻碍肿瘤学剂量探索投资的观念，需要生物制药行业、监管机构和学术界进行务实的讨论。这些观念也不应该阻碍最近出现的治疗模式（包括 BITE 和 CART 细胞疗法）的剂量探索。
针对 S6K1 的化合物可阻碍脂肪量扩张并减轻饮食引起的肝脂肪变性
简介 肝脏和脂肪组织控制着体内脂质稳态。长期食用含有大量脂肪的饮食时，这些器官的相互功能障碍可能会加剧与肥胖相关的代谢紊乱 (1)。其中，血脂异常（包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症）是肥胖相关代谢失衡的共同特征，可能引发一系列并发症，即所谓的代谢综合征 (2)。此外，肝脏脂肪变性是脂质稳态紊乱的关键致病因素，可加速动脉粥样硬化，并使血脂异常处于肥胖与心血管和代谢疾病风险的交汇点 (3–5)。因此，一种能降低脂肪量膨胀并改善肝脏脂质处理、预防肝脂肪变性和血脂异常的药理学化合物将为治疗与肥胖表型相关的代谢综合征带来重大进展。核糖体蛋白 S6 激酶 1 (S6K1) 在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 (mTORC1) 下游起作用，后者控制对激素和有丝分裂原的反应，还协调细胞对营养物质和能量输入的反应 (6)。S6K1 的激活由一系列有序的构象变化和磷酸化步骤介导，其中 mTORC1 对 T389 的磷酸化为磷酸肌醇依赖性激酶 1 (PDK1) 创造了一个对接位点，从而允许 T229 磷酸化 (7)。
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Uber 和 Deliveroo 已在大众心理以及许多研究人员和政策制定者的眼中成为零工经济平台和零工经济工作的典范。但现在，一些学者强调，“Uber 化”不足以解释平台工作的不同背景和实践。15 平台技术的社会影响及其对工人的影响，与其他一切一样，因性别、种族和阶级而异。零工经济行业主要由女性代表，尤其是移民女性，例如清洁和护理，很少得到政策或媒体的关注。然而，从事涉及提供家政服务的平台工作的人口比例从 2016 年的 3.2% 上升到 2019 年的 6.5%，再到 2021 年的 7.9%。16 这大致相当于同年达到 8.9% 的驾驶和送货工作。尽管提到零工经济可能会让人联想到这样的画面，但平台工作不仅仅是开车的男人。阿姆斯特丹大学的 Niels van Doorn 呼吁“采取一种更加差异化和细致的方法来研究平台型零工工作，重点关注平台试图‘颠覆’的特定经济体、市场和/或行业”。17