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自噬抑制剂3-甲基趋化对糖尿病小鼠模型的影响
摘要●目的：研究自噬抑制剂3-甲基趋化（3-MA）在糖尿病小鼠模型（DM）和潜在机制上的作用。●方法：将雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组（NC组）和DM组。dm是通过多种低剂量腹膜内注射链蛋白酶（STZ）60 mg/kg●连续5天诱导的。dm小鼠随机细分为未处理的组（DM组），3-ma（10 mg/kg●dm gavage）治疗组（DM+3-ma组）和氯喹（CQ; 50 mg/kg通过腹膜内注射）治疗组（DM+CQ组）。每周记录空腹血糖（FBG）水平。在实验结束时，收集了视网膜样品。The expression levels of pro-apoptotic proteins cleaved caspase-3, cleaved poly ADP-ribose polymerase 1 (PARP1) and Bax, anti-apoptotic protein Bcl-2, fibrosis- associated proteins Fibronectin and type 1 collagen α1 chain (COL1A1), vascular endothelial growth factor (VEGF), inflammatory factors interleukin （IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α以及自噬相关蛋白LC3，
基因组编辑：概述及其实践
免疫。Science 337 ：816-821, 2012 7） Ohmura S, Mizuno S, Oishi H 等：谱系相关转录因子结合 Gata3 Tce1 增强子介导谱系特异性程序。J Clin Invest 126 ：865- 878, 2016 8） Mizuno S, Dinh TT, Kato K 等：通过CRISPR/Cas9系统简单生成酪氨酸酶基因 G291T 突变的白化 C57BL/6J 小鼠。Mamm Genome 25 ：327-334, 2014 9） Sato Y, Tsukaguchi H, Morita H 等：转录因子MAFB 突变导致局灶性节段性肾小球硬化症和 Duane 回缩综合征。 Kidney Int 94 ：396-407, 2018 10） Jamieson RV, Perveen R, Kerr B 等：bZIP 转录因子 MAF 的结构域破坏和突变与白内障、眼前节发育不全和眼缺损有关。Hum Mol Genet 11 ：33-42, 2002 11） Niceta M, Stellacci E, Gripp KW 等：GSK3 介导的 MAF 磷酸化的突变导致白内障、耳聋、智力障碍、癫痫和唐氏综合症样面容。Am J Hum Genet 96 ：816-825, 2015
diO3可预防甲状腺毒性衍生的颅骨...
孕产妇甲状腺功能亢进与出生时先天异常的发生率增加有关，但是尚不清楚这些缺陷中的哪一个是由于持续过量的甲状腺激素过量发育而产生的，哪些依赖于妊娠期，哪些依赖于妊娠阶段，抗肌瘤药物的选择，或抗抑制性药物，或者是不愿意的。为了解决这个问题，我们研究了一个综合发育性甲状腺毒素的小鼠模型，该模型继发于缺乏3型去碘酶（DIO3）。dio3 - / - 小鼠在大多数遗传背景上表现出降低的新生儿生存力，而在C57BL/6背景上表现出围产期致死性。dio3 - / - 小鼠在新生儿期和软骨损失期间表现出严重的生长迟缓。出生后存活的小鼠表现出大脑和颅内畸形，严重的脑积水，choanal闭锁和口感。除了甲状腺毒性心脏，具有隔中间缺陷和稀薄的心室壁，这些异常在胎儿的C57BL/6J dio3 - / - 小鼠中很明显。我们的发现强调了DIO3在开发过程中的保护作用，并支持以下假设：妊娠期间与甲状腺功能亢进相关的人类先天性异常是由临床干预之前的短暂性甲状腺毒性引起的。我们的结果还表明，甲状腺激素参与特发性病理学的病因，包括left裂，Choanal闭锁，Chiari畸形，Kaschin-Beck病以及Temple以及其他颅骨脑膜炎和心脏综合征。
B. vulgatus通过调节小鼠肠道5-羟色胺合成和脂质吸收来改善高脂饮食诱导的肥胖症
摘要高脂饮食（HFD）和肠道微生物组的失衡与肥胖有关。然而，它们与脂质消化和吸收所涉及的基本机制之间的复杂联系在很大程度上尚不清楚。这项研究表明，经过12周的HFD喂养，C57BL/6J小鼠表现出两种不同的代谢表型，在肠道菌群组成方面存在显着差异。较低和低FMT组的小鼠具有增加的杀菌剂，可保护肥胖，胰岛素抵抗和脂质积累。补充vulgatus或胆酸（CA）减轻了HFD诱导的肥胖和代谢功能障碍。这是由于脂质液滴的积累以及在空肠上皮细胞中的Chyle颗粒的保留，从而减少了HFD之后的空肠肠系膜中的Chyle摄入量。在TPH1 IEC中HFD后，这些小鼠的空肠肠球毒细胞中的5-HT合成降低，以及在HFD IEC之后的Jejunal Mesentery中降低的Chyle摄入量，这表明宿主脂质吸收需要肠5-HT。TRPV1，一种可钙的离子通道，介导了基底外侧5-HT诱导的ISC和离子通道开放概率的增加。这项研究揭示了微生物 - 代谢物-5-HT和细胞内钙依赖性脂质吸收的新型信号轴，这可能是治疗HFD诱导的肥胖症的潜在治疗靶标。
产前农药暴露对胎儿大脑的影响...
有机磷酸盐和拟除虫菊酯农药是全球使用最广泛的杀虫剂之一。对两类农药的产前暴露都与后代的各种神经行为缺陷有关。胎盘是神经内分泌器官，也是宫内环境的关键调节剂。早期毒物的毒物暴露可能会通过破坏胎盘过程来影响神经行为。雌性C57BL/6J小鼠通过口服毒被暴露于5 mg/kg的有机磷酸盐，氯吡啶磷酸盐（CPF），拟甲酸酯，甲状腺动物，乙胺甲蛋白（DM），以3 mg/kg或只有媒介物（CTL）（CTL）。暴露在繁殖前两周开始，每三天持续到妊娠第17天的安乐死。通过RNA测序获得了胎儿脑（CTL n = 18，CPF n = 6，dm n = 8）和胎盘（CTL n = 19，CPF n = 16，dm n = 12），并通过使用加权基因共表达网络，差异表达和路径分析来评估所得数据。确定了十四个脑基因共表达模块； CPF暴露破坏了与核糖体和氧化磷酸化有关的模块，而DM破坏了与细胞外基质和钙信号传导相关的模块。在胎盘中，网络分析揭示了12个基因共表达模块。虽然CPF暴露于与内吞作用，Notch和MAPK信号有关的模块，但DM暴露失调
低剂量-IL-2形状-A-抗胆碱 - 甲状腺菌 -
肠道菌群营养不良与炎症性肠病以及心脏代谢，神经系统和自身免疫性疾病有关。肠道菌群组成对免疫系统具有直接影响，反之亦然，对Treg稳态具有特殊影响。低剂量IL-2（IL-2 LD）刺激Treg，是一种自身免疫性和炎症性疾病的有前途的治疗方法。我们旨在评估IL-2 LD对肠道菌群的影响，并与免疫系统相关。我们使用16S核糖体RNA分析和宏基因组学来表征与IL-2 LD治疗或不处理的小鼠和人类的肠道菌群。我们从IL-2 LD进行了粪便微生物群移植（FMT），以适用于幼稚的受体小鼠，并评估了其在肠道炎症和糖尿病模型中的影响。IL-2 LD显着影响小鼠和人类的肠道菌群组成。FMT通过硫酸葡萄糖钠诱导的结肠炎和预防NOD小鼠的糖尿病的C57BL/6J小鼠的IL-2型微生物群转移。宏基因组分析强调了受IL-2 LD影响的几种和参与氨基酸，短链脂肪酸和L-精氨酸的生物合成的微生物途径的作用。我们的结果表明，IL-2 LD诱导了与IL-2 LD的免疫调节作用有关的肠道微生物群的变化，并提示Tregs和Tregs和肠道菌群之间存在串扰。这些结果为理解Treg定向疗法的作用方式提供了潜在的新见解。
产妇暴露于空气污染后产生产后...
摘要：新兴证据表明，吸入颗粒物（PM）可能对肝功能有直接不利影响。早期生活是对空气污染影响的特别脆弱的时期。在此基础上，我们测试了在子宫内暴露于住宅PM中是否对发育中的肝脏有影响。在妊娠天13.5、15.5和17.5和17.5日，从室内施用100 µg PM从住宅屋顶空间（〜5 mg/kg）采样100 µg PM。在两周大时对幼崽进行安乐死，并收集肝组织以分析肝代谢（糖原储存和脂质水平），细胞反应（氧化应激，炎症和纤维化）以及遗传毒性，并使用生物化学分析的范围，组织学分析，组织学，组织学，Elisa和QPCR。在检查肝代谢和细胞反应时，我们没有观察到环境采样PM对发育中的肝脏的明显影响。但是，我们确实发现了肝脏基因组DNA损伤的证据，以响应子宫暴露于PM。此效果取决于PM样品。这些数据表明，在中期怀孕期间，子宫内PM暴露在现实世界中，对产后肝脏发育的影响有限。
高血糖饮食诱导的糖尿病小鼠的结肠运动受损与肠道菌群中断和神经肌肉功能有关
背景：类似于高脂饮食（HFD），高血糖饮食（HGD）有助于2型糖尿病（T2DM）的发展和进展。然而，HGD对T2DM胃肠道运动及其潜在机制的影响尚不清楚。方法：将30个C57BL/6J小鼠随机指定为正常喂养饮食（NFD）组，HFD组和HGD组。检查了血浆葡萄糖，血浆胰岛素和胃肠道运动。同时，计算了分离的结肠平滑肌环的张力，并通过16S rDNA高通量测序分析肠道菌群。结果：在HGD喂养，肥胖，高血糖，胰岛素抵抗和便秘后16周后，HGD小鼠观察到。在HGD小鼠中，结肠神经肌肉系统和电场刺激引起的收缩的自主收缩频率降低。相反，发现神经元一氧化氮合酶活性和神经肌肉松弛得到增强。最后，肠道菌群分析表明，在HGD小鼠的家族水平上，杜鹃花的丰度显着增加。在属水平上，大量的甲状腺炎症显着增加，而HGD小鼠的毛核丰度显着降低。结论：HGD诱导肥胖糖尿病小鼠的便秘，我们推测它可能与神经肌肉功能障碍和肠道微生物群营养不良有关。
来自早产儿的微生物群，这些婴儿在人性化小鼠模型中驱动神经发育障碍
摘要：坏死性小肠结肠炎（NEC）是胃肠道发病率的主要基础，在早产儿中构成了神经发育障碍（NDI）的显着风险。异常细菌定植有助于NEC的发病机理，我们已经证明，早产儿的未成熟菌群对神经发育和神经系统结果产生负面影响。在这项研究中，我们检验了以下假设：NEC驱动NDI发作之前的微生物群落。 使用我们的人源化gnotobirotic模型，其中将人类婴儿的微生物样品挖掘至无孕妇的无细菌C57BL/6J大坝，我们比较了从未开发NEC（MNEC）的早产儿（MNEC）对脑发育率（MTERM）对脑发育和神经性神经疗法的微生物的影响。 免疫组织化学研究表明，与MTERM小鼠相比，MNEC小鼠显着降低了咬合蛋白和ZO-1表达，而NF-κB表达的核磷酸p65标志性的卵形渗透量增加，这表明发育为Necnec的患者对NEC的微生物群落具有负面影响，对NEC的微生物产生了负面影响。 在开放式场和升高的迷宫测试中，MNEC小鼠的活动能力较差，并且比MTERM小鼠更焦虑。 在提示恐惧调节测试中，MNEC小鼠的上下文记忆比MTERM小鼠更差。 MRI表明，MNEC小鼠在白质区域的主要白物和灰质结构和降低的分数各向异性值下降，表明脑部成熟和组织延迟。在这项研究中，我们检验了以下假设：NEC驱动NDI发作之前的微生物群落。使用我们的人源化gnotobirotic模型，其中将人类婴儿的微生物样品挖掘至无孕妇的无细菌C57BL/6J大坝，我们比较了从未开发NEC（MNEC）的早产儿（MNEC）对脑发育率（MTERM）对脑发育和神经性神经疗法的微生物的影响。免疫组织化学研究表明，与MTERM小鼠相比，MNEC小鼠显着降低了咬合蛋白和ZO-1表达，而NF-κB表达的核磷酸p65标志性的卵形渗透量增加，这表明发育为Necnec的患者对NEC的微生物群落具有负面影响，对NEC的微生物产生了负面影响。在开放式场和升高的迷宫测试中，MNEC小鼠的活动能力较差，并且比MTERM小鼠更焦虑。在提示恐惧调节测试中，MNEC小鼠的上下文记忆比MTERM小鼠更差。MRI表明，MNEC小鼠在白质区域的主要白物和灰质结构和降低的分数各向异性值下降，表明脑部成熟和组织延迟。MNEC还改变了代谢性纤维，尤其是大脑中的肉碱，磷酸和胆汁酸类似物。我们的数据表明，肠道成熟度，脑代谢性纤维，脑成熟和组织以及MTERM和MNEC小鼠之间的行为有许多显着差异。我们的研究表明，NEC发作之前的微生物组对脑发育和神经系统效果产生负面影响，并且可以成为改善长期发育结果的前瞻性靶标。
开发基于细胞的测定方法，用于测量多酚处理细胞的NAD水平
青光眼是世界上视力丧失的主要原因之一，其特征是视网膜神经节细胞（RGC）的功能障碍。青光眼的早期病理机理是RGC的轴突的变性，发现可以预防轴突变性的新疗法引起了极大的关注。在许多神经退行性系统中，增加辅酶烟酰胺腺苷二核苷酸（NAD）的浓度已被证明是轴突保护性。增加NAD可以通过增加参与神经元NAD，烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶2（NMNAT2）的末端酶的催化特性来实现。nmnat2是理想的治疗靶标。多酚A（PA），这是一种不会披露的多酚，已被证明是通过NMNAT2的正调制来提高NAD的。的目的是开发一种基于细胞的测定法，用于筛选PA和12个新型PA的类似物，以在从C57BL/6J小鼠中分离出脑皮质，视网膜和肝细胞中其NAD促进作用。进行了使用生物发光测定的方案，以优化变量，例如细胞浓度，底物（烟酰胺）浓度，PA浓度和孵育时间。该方法开发产生了一日测试PA及其在皮质细胞中类似物的方案。pa及其几个类似物表现出NAD促进效应。该方案以及筛选的结果可以进一步用于开发可预防青光眼以及其他轴突和神经退行性的新型药物。