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大量小鼠中性别、应变和脑细胞结构的横向差异
摘要 小鼠大脑是迄今为止研究最深入的哺乳动物大脑，但其细胞结构的基本测量方法仍然不清楚。例如，量化细胞数量以及性别、品系和细胞密度和体积的个体差异之间的相互作用对于许多区域而言是遥不可及的。Allen 小鼠大脑连接项目生成了数百个大脑的高分辨率全脑图像。虽然这些图像是为了不同的目的而创建的，但它们揭示了神经解剖学和细胞结构的细节。在这里，我们使用这个群体系统地表征小鼠大脑中每个解剖单元的细胞密度和体积。我们开发了一种基于 DNN 的分割流程，该流程使用图像的自发荧光强度来分割细胞核，即使在最密集的区域（例如齿状回）内也是如此。我们将我们的流程应用于来自 C57BL/6J 和 FVB.CD1 品系的 507 个雄性和雌性大脑。从全球来看，我们发现整体脑容量的增加不会导致所有区域的均匀扩张。此外，特定区域的密度变化通常与该区域的体积呈负相关；因此，细胞计数并不随体积线性变化。许多区域（包括多个皮质区域的 2/3 层）表现出明显的横向偏差。我们确定了特定于菌株或特定于性别的差异。例如，男性往往在扩展的杏仁核和下丘脑区域（MEA、BST、BLA、BMA 和 LPO、AHN）中拥有更多细胞，而女性在眼眶皮质 (ORB) 中拥有更多细胞。然而，个体间变异性始终大于单个限定词的效应大小。我们将此分析的结果作为社区的可访问资源提供。
Theranostics CD34+ PI16+成纤维细胞祖细胞...
理由：移植加速的动脉硬化是一种常见的并发症，它限制了器官移植受者的长期存活。虽然先前的研究表明CD34 +茎/祖细胞（SPC）参与此过程，但它们的异质性和潜在的不利影响仍未完全理解。方法：为了研究CD34 + SPC在移植动脉粥样硬化中的作用，我们使用了各种遗传改性的小鼠模型，包括BALB/C，C57BL/6J，CD34-CREER T2，ROSA26-TDTOMATO，ROSA26-TDTOMATO单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ），趋化因子抗体微阵列，ELISA分析和免疫组织化学用于鉴定成纤维细胞祖细胞及其与平滑肌细胞的相互作用。此外，还进行了针对CCL11/CCR3-PI3K/AKT信号通路的体内和体外实验，以评估其在移植动脉粥样硬化的发病机理中的作用。结果：单细胞RNA-seq和遗传谱系追踪显示成纤维细胞祖细胞的亚群，其特征在于高CD34和PI16表达，它们分化为独特的趋化成纤维细胞亚群。蛋白质组学和SCRNA分析表明，该CD34 + PI16-亚组释放了CCL11（eotaxin -1），该子组通过平滑肌细胞的旁分泌激活促进了内膜增生。CCL11与其受体CCR3的结合激活了平滑肌细胞中的PI3K/AKT信号通路，驱动其增殖和迁移。体内，CCL11的过表达促进了新内膜增生，同时中和CCL11或抑制CCR3减轻了新内膜形成。结论：这些发现确定了CD34 + PI16 +成纤维细胞祖细胞，这些祖细胞分化为特定的趋化成纤维细胞，从而释放了趋化因子的趋化因子以形成新的趋化因子，这表明一种治疗策略靶向其趋化性活性。
gabra2是小鼠Dravet综合征的遗传修饰剂
癫痫基因中抽象的致病变异导致了各种临床严重程度。表型异质性的一种来源是影响原发性致病变异表达的修饰基因。小鼠癫痫模型在不同的遗传背景上还显示出不同程度的临床严重程度。具有SCN1A（SCN1A +/-）模型Dravet综合征的杂合缺失的小鼠，这是一种严重的癫痫病，通常是由SCN1A单倍弥补引起的。SCN1A +/-小鼠概括了Dravet综合征的特征，包括自发性癫痫发作，猝死和认知/行为缺陷。SCN1A +/-在129S6/SVEVTAC（129）菌株上维持的小鼠的寿命正常，没有自发性癫痫发作。相比之下，C57BL/6J（B6）的混合会导致癫痫和早产性。我们以前映射了Dravet存活修饰符基因座（DSM1-DSM5），负责菌株依赖性生存差异。Gabra2被提名为DSM1的候选示例。直接测量GABA A受体发现B6小鼠海马突触中含有α2的受体的丰度较低。我们还确定了GABRA2内的B6特异性单核苷酸缺失，该缺失将mRNA和蛋白质降低了近50％。修复此缺失的修复，重新建立了正常的Gabra2表达水平。在这项研究中，我们使用了带有修复的GABRA2等位基因的B6小鼠评估Gabra2作为SCN1A +/-小鼠严重程度的遗传修饰符。gabra2修复恢复了转录本和蛋白质表达，在海马突触中含有α2的GABA A受体的丰度增加，并营救了SCN1A +/-小鼠的癫痫表型。这些发现将GABRA2验证为Dravet综合征的遗传修饰剂，并支持增强α2含GABA A受体作为Dravet综合征的治疗策略的功能。
降量药物的全脑激活特征
目的：有效的抗肥胖治疗剂的发展在很大程度上取决于靶向控制体重的特定脑稳态和享乐机制的能力。为了进一步了解抗肥胖药物治疗招募的神经循环，本研究旨在确定六种六种不同体重的药物类别的全脑激活特征。方法：食用C57BL/6J小鼠（每组n¼8）接受Lorcaserin（7 mg/kg; I.P.），rimonabant（10 mg/kg; i.p.），溴张素（10 mg/kg; i.p.），sibutramine（10 mg/kg; p.o.），semaglutide（0.04 mg/kg; s.c。）或setMelanotide（4 mg/kg; s.c。）。给药后两个小时对大脑进行采样，并使用C-FOS免疫his型化学和自动定量三维（3D）成像在单细胞分辨率下分析全脑神经元激活模式。结果：整个脑分析包括308个地图集的小鼠脑区域。为了启用快速和有效的数据挖掘，开发了基于Web的3D成像数据查看器。所有降级药物均表现出脑部范围的反应，在C-FOS表达特征中具有显着相似之处。在位于背面迷走神经复合物和下丘脑中的离散稳态和非室内喂养中心中检测到重叠的C-FOS反应，并同时激活多个边缘结构以及多巴胺能系统。2021作者。由Elsevier GmbH出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。结论：各种降级药物类别的全脑C-FOS表达特征指向一组离散的大脑区域和神经信号，这些区域可能代表未来抗肥胖疗法的关键神经解剖靶标。
新型鼠胶质母细胞瘤模型，反映了人类疾病的免疫疗法抗性概况
抽象背景。缺乏模仿人类疾病免疫生物学的鼠类胶质母细胞瘤模型，研究了基本和转化的免疫学研究。因此，我们开发了源自巢蛋白-CKL/L的鼠类胶质母细胞瘤干细胞系； TRP53L/L;由人胶质母细胞瘤常见的临床相关基因突变驱动的PTENL/L（QPP）小鼠。这项研究旨在确定这些QPP线的免疫灵敏度及其基本机制。方法。在大脑中评估了QPP线的差异反应性，并在未处理的抗PD-1或抗CTLA-4处理的小鼠中进行了侧翼。通过整个外显子组测序测量了基因组景观对每个肿瘤反应性的影响。使用流式细胞仪比较敏感（QPP7）与抗性（QPP8）线的免疫微环境（QPP7）线。侧面灵敏度与脑电阻的驱动因素。结果。QPP线是合成的，至C57BL/6J小鼠，并证明了对T细胞免疫检查的敏感性各异的敏感性 - 从治愈响应到完全抗性的范围。对QPP8的肿瘤免疫分析显示，皮下植入（敏感）时，T细胞的适应性改善了，效应子与抑制剂的比例增加，这是在大脑中植入（抗性）（抗性）。PD-L1跨髓样基质的上调起作用，可以在大脑中建立这种免疫特权。 相比之下，即使在大脑中，QPP7也可能是由于其新抗原负担升高而导致的。PD-L1跨髓样基质的上调起作用，可以在大脑中建立这种免疫特权。相比之下，即使在大脑中，QPP7也可能是由于其新抗原负担升高而导致的。结论。这些胶质母细胞瘤的合成QPP模型表明，免疫疗法的临床相关概况以及对免疫疗法的机理发现和评估的潜在效用。
Vi 多糖 IgG 反应在小鼠模型中
在任何明显的 Ag 暴露之前存在于体内的循环 IgM 称为天然 IgM。天然 IgM 可提供针对多种病原体的保护性免疫。伤寒沙门氏菌（ S. Typhi ）是人类伤寒的病原体。由于小鼠不允许 S. Typhi 感染，我们采用了表达 S. Typhi（ S. Typhimurium 菌株 RC60 ）的 Vi 多糖 (ViPS) 的 S. Enterica 血清型 Typhimurium 的小鼠伤寒模型来评估天然 IgM 在发病机制中的作用。我们发现小鼠的天然 IgM 可与 S. Typhi 和 S. Typhimurium 结合。小鼠 S. Typhimurium 感染的严重程度取决于天然抗性相关巨噬细胞蛋白 1（ Nramp1 ）等位基因的存在；因此，我们感染了缺乏分泌型 IgM (sIgM) 的小鼠，这些小鼠要么具有 Nramp1 抗性 (129S)，要么具有 Nramp1 易感性 (C57BL/6J)。我们发现，无论感染途径或 Nramp1 等位基因如何，缺乏天然 IgM 都会导致易感性显著增加和肝脏病理加重。用正常小鼠血清或纯化的多克隆 IgM 重建 sIgM / 小鼠可恢复与 sIgM +/+ 小鼠相同的抗性。此外，与 sIgM +/+ 小鼠相比，用热灭活的 S. Typhi 免疫 sIgM / 小鼠可显著降低体外对 S. Typhi 的抗 ViPS IgG 和补体依赖性杀菌活性。这些研究结果表明，天然 IgM 是降低伤寒严重程度和诱导最佳抗 ViPS IgG 疫苗接种反应的重要因素。 ImmunoHorizons，2022，6：807-816。
重复性轻度创伤性脑损伤影响急性和慢性时间点的炎症和兴奋毒性 mRNA 表达
轻度创伤性脑损伤 (mTBI) 的累积效应可导致慢性神经损伤，但这种损害背后的分子机制需要进一步研究。使用复制人类 mTBI 的生物力学和头部加速度力的封闭式头部重量坠落模型来探索单次和重复撞击后的急性和慢性结果。成年雄性 C57BL/6J 小鼠被随机分配到四个撞击组之一（对照组；一次、五次和 15 次撞击），这些撞击持续 23 天。在最后一次 mTBI 发生后的 48 小时和 3 个月评估结果。海马空间学习和记忆评估显示，与对照组相比，15 次撞击组在急性期的表现受损，并且在慢性测量时仍然存在。使用定量 RT-PCR 对皮质和海马的脑组织样本进行 mRNA 分析。评估了八个基因，即 MAPT、GFAP、AIF1、GRIA1、CCL11、TARDBP、TNF 和 NEFL，并根据位置和随访持续时间观察其表达变化。皮质和海马表现出对损伤的脆弱性，显示关键的兴奋毒性和炎症基因上调。血清样本显示各组之间的蛋白质磷酸化 tau 和 GFAP 没有差异。这些数据表明，这些影响的累积效应足以诱发 mTBI 病理生理学和临床特征。本研究调查的基因为进一步研究 mTBI 相关神经病理学提供了机会，并可能为开发有助于减轻 mTBI 影响的疗法提供目标。
肥胖葡萄糖内部的母体二甲双胍干预
摘要：背景：二甲双胍通常用于治疗妊娠糖尿病。这项12项研究调查了肥胖的葡萄糖 - 智力13妊娠期间母体二甲双胍干预对8周大的雄性和雌性后代的性腺白脂肪组织（WAT）的影响。14方法：为C57BL/6J雌性小鼠提供对照（CON）或肥胖饮食（OB），以诱导15个概念前肥胖。怀孕期间用300mg/kg/d二甲双胍（OB-16 Met）口服肥胖的大坝。性腺盐库。恢复18种苏尔特：妊娠二甲双胍减弱了肥胖的大坝的肥胖，并增加了妊娠长度19，而无需纠正子宫内的生长限制和由母亲20肥胖引起的增长。尽管体重相似，但男女的OB和OB-met后代表现出脂肪细胞21成年肥大。男性OB-MET后代的水库重22（p <0.05），夸张的脂肪细胞增生（p <0.05 vs vs con和ob后代），通过组织学测量的宏观噬菌体浸润增加（p <0.05）和F4/80（p <0.05）的mRNA表达。在女性OB-met后代未观察到这24个变化。结论：肥胖怀孕期间的母体二甲双胍介入25次导致男性后代的过度肥胖，脂肪细胞增生和26个含量，突出了产前二甲状素对Off-27 Spring Wat的性别特异性影响。28
细胞和分子生物学
嗜酸乳杆菌（LA）和L. Reuteri（LR）在我们日常生活中被广泛用作食品添加剂或药物。在OVX小鼠中，LA和LR已被证明可以抑制骨质流失。 这项研究着手找出嗜酸乳杆菌和Reuteri如何影响OVX小鼠的骨骼质量以及产生这种影响的机制。 Fifty C57BL/6J female mice aged 6 weeks were subjected to five different treatments: sham surgery (sham), OVX surgery (OVX), OVX+LR (OVX and L. reuteri fed), OVX+LA (OVX and L. acidophilus fed), OVX+LR+LA (OVX and both L. reuteri and L. acidophilus co-fed), 分别。 OVX小鼠分组饲养直到16周龄。 收集血清样品，并通过ELISA确定IL-1β，IL-6，TNF-α和OCN水平。 使用微CT扫描仪进行了双侧股骨薄层扫描。 扫描区域是整个股骨。 扫描程序后，通过3D多模型软件产生骨密度的样品数据。 为了检查微生物组成和特征，在小鼠粪便上进行了Illumina高通量测序。 益生菌进食后，OVX小鼠显示小梁数量和厚度，骨体积分数以及小梁分离的减少。 IL-1β，IL-6和TNF-α的血液水平显着下降。 观察到的CHAO1和ACE指数显着增加。 肠道微生物的变化发生在所有小鼠中。 肠道微生物中指数的变化可能表明OVX小鼠的骨骼质量正在发生变化。在OVX小鼠中，LA和LR已被证明可以抑制骨质流失。这项研究着手找出嗜酸乳杆菌和Reuteri如何影响OVX小鼠的骨骼质量以及产生这种影响的机制。Fifty C57BL/6J female mice aged 6 weeks were subjected to five different treatments: sham surgery (sham), OVX surgery (OVX), OVX+LR (OVX and L. reuteri fed), OVX+LA (OVX and L. acidophilus fed), OVX+LR+LA (OVX and both L. reuteri and L. acidophilus co-fed), 分别。OVX小鼠分组饲养直到16周龄。血清样品，并通过ELISA确定IL-1β，IL-6，TNF-α和OCN水平。双侧股骨薄层扫描。扫描区域是整个股骨。扫描程序后，通过3D多模型软件产生骨密度的样品数据。为了检查微生物组成和特征，在小鼠粪便上进行了Illumina高通量测序。益生菌进食后，OVX小鼠显示小梁数量和厚度，骨体积分数以及小梁分离的减少。IL-1β，IL-6和TNF-α的血液水平显着下降。观察到的CHAO1和ACE指数显着增加。肠道微生物的变化发生在所有小鼠中。肠道微生物中指数的变化可能表明OVX小鼠的骨骼质量正在发生变化。在OVX小鼠中，Lac毒cill酸果皮在防止骨质流失方面具有与L. Reuteri相同的作用。 存在肠道微生物多样性的变化，某些细菌的丰富性以及乳核酸乳杆菌或/和/和l. reuteri后骨代谢中的炎症因子的变化的精确原理。在OVX小鼠中，Lac毒cill酸果皮在防止骨质流失方面具有与L. Reuteri相同的作用。存在肠道微生物多样性的变化，某些细菌的丰富性以及乳核酸乳杆菌或/和/和l. reuteri后骨代谢中的炎症因子的变化的精确原理。
开发新型的共价键合二肽三肽（异亮氨酸 - 柠檬氨酸 - 天冬氨酸），以使伤口兼容和可注射的水凝胶加速愈合
摘要：三级烧伤受伤构成了重大的健康威胁。迫切需要更安全，更易于使用，更有效的技术来治疗。我们假设脂肪酸和三肽的共价结合物可以形成与伤口兼容的水凝胶，从而加速愈合。我们首先将共轭结构设计为脂肪酸 - 氨基酸1 – amonoacid2-Apartate Am- phiphiles（CN酸– AA1 – AA2 – D），它们有可能根据每个小节的结构和特性自组装成水凝胶。然后，我们通过使用两种FMOC/TBU固相肽合成技术，基于该设计生成了14种新型结合物。我们通过串联质谱和核磁共振光谱验证了它们的结构和纯度。在低浓度（≥0.25％w / v）中形成13个结合物，但是C8酸性-ILD-NH 2显示出最佳的水凝胶化，并进一步研究了。扫描电子显微镜表明，C8酸性NH 2形成纤维网络结构和迅速形成的水凝胶，这些水凝胶在磷酸盐缓冲盐水中稳定（pH 2-8，37°C），这是一种典型的病理生理条件。注射和流变学研究表明，水凝胶表现出重要的伤口治疗特性，包括注射性，剪切稀疏，快速再凝胶和与伤口兼容的力学（例如Moduli g'''和g'，g'，〜0.5-15 kpa）。C8酸-ILD-NH 2（2）水凝胶显着加速了C57BL/6J小鼠上三级烧伤伤口的愈合。在一起，我们的发现证明了CN脂肪酸-AA1 – AA2-D分子模板的潜力，以形成能够促进三级燃烧的伤口愈合的水凝胶。