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癫痫基因中抽象的致病变异导致了各种临床严重程度。表型异质性的一种来源是影响原发性致病变异表达的修饰基因。小鼠癫痫模型在不同的遗传背景上还显示出不同程度的临床严重程度。具有SCN1A（SCN1A +/-）模型Dravet综合征的杂合缺失的小鼠，这是一种严重的癫痫病，通常是由SCN1A单倍弥补引起的。SCN1A +/-小鼠概括了Dravet综合征的特征，包括自发性癫痫发作，猝死和认知/行为缺陷。SCN1A +/-在129S6/SVEVTAC（129）菌株上维持的小鼠的寿命正常，没有自发性癫痫发作。相比之下，C57BL/6J（B6）的混合会导致癫痫和早产性。我们以前映射了Dravet存活修饰符基因座（DSM1-DSM5），负责菌株依赖性生存差异。Gabra2被提名为DSM1的候选示例。直接测量GABA A受体发现B6小鼠海马突触中含有α2的受体的丰度较低。我们还确定了GABRA2内的B6特异性单核苷酸缺失，该缺失将mRNA和蛋白质降低了近50％。修复此缺失的修复，重新建立了正常的Gabra2表达水平。在这项研究中，我们使用了带有修复的GABRA2等位基因的B6小鼠评估Gabra2作为SCN1A +/-小鼠严重程度的遗传修饰符。gabra2修复恢复了转录本和蛋白质表达，在海马突触中含有α2的GABA A受体的丰度增加，并营救了SCN1A +/-小鼠的癫痫表型。这些发现将GABRA2验证为Dravet综合征的遗传修饰剂，并支持增强α2含GABA A受体作为Dravet综合征的治疗策略的功能。
gabra2是小鼠Dravet综合征的遗传修饰剂
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