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PAMPA-BBB QSAR 模型的开发和验证，用于预测新型候选药物的脑渗透潜力
有效绕过血脑屏障 (BBB) 是开发针对中枢神经系统的药物的主要障碍。虽然有几种方法可以确定小分子的 BBB 通透性，但平行人工膜通透性测定 (PAMPA) 是药物发现中最常见的测定方法之一，因为它具有稳健和高通量的特性。药物发现是一项长期且昂贵的事业，因此，任何简化此过程的进展都是有益的。在这项研究中，在 PAMPA-BBB 测定中筛选了来自 60 多个 NCATS 项目的约 2,000 种化合物，以开发定量结构-活性关系模型来预测小分子的 BBB 通透性。在分析了最先进和最新的机器学习方法之后，我们发现基于 RDKit 描述符作为附加特征的随机森林提供了最佳的训练平衡准确度 (0.70 ± 0.015)，而使用 RDKit 描述符的图卷积神经网络的消息传递变体在前瞻性验证集上提供了最高的平衡准确度 (0.72)。最后，我们将体外 PAMPA-BBB 数据与啮齿动物体内脑渗透数据相关联，观察到 77% 的分类相关性，这表明使用 PAMPA-BBB 数据开发的模型可以预测体内脑渗透性。鉴于大多数先前研究依赖体外或体内数据来评估 BBB 渗透性，我们使用迄今为止最大的 PAMPA-BBB 数据集开发的模型提供了一种正交方法来估计小分子的 BBB 渗透性。我们将部分数据存入 PubChem 生物测定数据库 (AID: 1845228)，并在 NCATS 开放数据 ADME 门户 (https://opendata.ncats.nih.gov/adme/) 上部署了性能最佳的模型。这些举措旨在为药物研发界提供宝贵的资源。
针对 miRNA155 合成的抗癌药物的计算筛选
已发现 miRNA 通过与各种调节蛋白结合在致癌作用中发挥关键作用。一种致病分子被鉴定为 miRNA155，当其过度表达时会导致致癌作用并导致端粒脆弱。血液中的 miRNA155 水平可用于癌症的早期筛查。已鉴定出多种抗癌药物，如阿霉素，它们通过与 DNA 和 DNA 结合酶结合来检查其表达水平。在本研究中，使用阿霉素及其类似化合物分析它们与 miR155 DNA 的结合以抑制 miRNA155 合成，并计算它们的结合能。根据对接、ADME 和毒性结果，吗啉基阿霉素用于分子动力学研究，并被鉴定为潜在的候选药物。
ELVN-002的临床前活动ELVN-002的临床前活动
表1：衍生自正常人支气管上皮的BEAS2B细胞被设计为表达HER2 YVMA，HER2 S310F或HER2 L755。PHER2信号，以建模人血浆蛋白结合对复合效力的衰减作用，以提供更临床相关的环境。PEGFR和PHER2 IC 50值通过alphalisa®，比色ELISA或细胞西部确定。细胞毒性IC 50值是通过复合处理后通过细胞滴度GLO®确定的3-5天。所有IC 50值都是[NM]，代表来自多个实验的平均值。肝细胞稳定性，GSH（谷胱甘肽）反应性和动力溶解度测定代表了我们ADME（吸收，分布，代谢和排泄）筛选的子集。
药学中使用的计算机方法
计算机模拟方法的优点在于能够根据分子结构预测药物特性 [13]。此外，它们还可以预测吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性 [13,14]，从而减少进行大量体内研究的需要，并节省大量时间和成本，最终加速药物生产 [15,16]。通过识别和预测药物对生物系统的影响，可以改善临床使用，避免副作用，并更好地选择和开发治疗方法 [17]。一些官方机构已经推荐甚至提供了用于评估化学品危害识别、风险评估和人类健康安全评估方面的计算机模拟工具。已经建立了工作流程来指导这些计算机模拟工具在化学品风险评估和计算毒理学中的应用 [10]。
审查QSAR模型和用于预测的软件工具...
在评估工业化学物质，化妆品成分以及农药和杀菌剂中的活性物质中，代谢产物和降解物在哺乳动物中的毒性作用很少经过测试。为了动物福利和成本效益的利益，在评估这些类型的化学物质时需要进行动物测试的替代方法。在本报告中，我们回顾了用于吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性中各种类型的各种类型的现状，这些特性对于区分父母化合物的毒理学特征及其代谢物/降解产物通常很重要。审查是从广义上进行的，重点是QSAR和基于规则的方法及其对估计口服生物利用度，人类肠道吸收，血脑屏障渗透，血浆蛋白质结合，代谢和代谢和的适用性。这揭示了广泛而快速增长的文献和一系列软件工具。
鉴定印度药用植物中的植物化学物质
图 2. A) 条形图显示来自印度药用植物的对接得分最高的植物化学物质的百分比。横轴表示植物化学物质的百分比。纵轴是印度药用植物的名称。B) Heatmapper 根据 21 种药物与 SARS-COV-2 的 10 个结合位点的对接得分生成相关性（平均链接，皮尔逊距离测量）热图。左侧纵轴中的数字代表 SARS-COV-2 靶标：1：蛋白酶；2：刺突蛋白，3：NSP 10；4：NSP 12 催化位点；5：NSP 12-NSP7 界面；6：NSP 12-NSP 8 界面；7：NSP 16；8：NSP 9；9：NSP 15； 10：NSP 3。横轴代表21种药物，缩写为：磷酸氯喹（CP）；氯喹（CL）；阿比多尔（AR）；瑞德西韦（REM）；法匹拉韦（FAV）；洛匹那韦（LOP）；利托那韦（RIT）；利巴韦林（RIB）；奥司他韦（OSE）；扎那米韦（ZAN）；帕拉米韦（PER）；更昔洛韦（GAN）；甲基强的松龙（MEP）；地塞米松（DEX）；巴瑞替尼（BAR）；羟氯喹（HCL）；索非布韦（SOF）；干扰素α-2b（INA）；卡莫司他甲磺酸盐（CAM）；达芦那韦（DAR）；加利地西韦/BCX-4430（GAL）。颜色代表对接分数的z分数。 C) 21 种药物（缩写为 F1…Fn）和植物化学物质（缩写为 P1…Pn）的 8 个 ADME 概况的成对互相关图（Elucidian 距离测量）。橙色框表示图中显示药物和植物化学物质之间相关性的区域，其 ADME 概况显示标准规则的违反程度非常低。D) 比较条形图显示 21 种药物（左图）和植物化学物质（右图）的 13 个毒性概况。是：显示毒性的化合物百分比，否：未显示毒性的化合物百分比。横轴表示化合物的百分比，纵轴是从 vNN ADMET 服务器获得的各种毒性概况。
具有精制同工型的下一代tead抑制剂...
•SPR1-0117（SPR1）是一种TEAD1/4优先抑制剂，提供：（i）低NM的，低NM的单药活性，针对多个Tead依赖性细胞系的体外，包括几种非间皮瘤细胞系，在河马途径的上游成分中没有任何明显的病变，例如NF2。（ii）与MAPK途径及其上游激活因子（例如RTK）的抑制剂的强相互作用。SPR1（TEAD1/4抑制剂）作为单一疗法的效力以及与MAPK途径抑制剂的结合优于高选择性TEAD1> TEAD1> TEAD2抑制剂（VT103）（III）在体内对多个肿瘤模型的活性与在大型固定较大的肿瘤中观察到的Tumor回归。（iv）有利的ADME概况和安全性概况，包括7D RD RAT非GLP毒性研究中没有肾脏发现。
第 21 章 计算机辅助预测药代动力学 (ADMET) 特性
ADMET 预测技术的发展始于 1863 年，当时它关注的是传统的药物溶解度对毒性影响的测定。后来，人们开始更加关注 ADMET 的研究，首先通过测量药物的水溶性以及体外测试（ Dearden，2007 ）。成功的药物开发除了良好的疗效外，还必须具有良好的 ADMET 特性。新技术在药物 ADMET 特性预测中的应用将药物开发操作提升到了一个更高的水平。在过去的几十年里，计算机预测技术已被证明可以与体内和体外测试一起应用于药物发现和开发方法（ Moroy 等，2012 ）。计算机技术已经被引入到药物开发和发现领域，作为一种在早期阶段预测药物 ADME 特性的工具（ Boobis 等，2002 ）。
Michael Vogeser* 从治疗药物监测到全面药物监测和药物组学
药物治疗无疑是医学的基石。医学领域中相当一部分努力都是为了跟进和优化药物治疗。这包括从血压测量到抗高血压药物的个体化，再到药代动力学药物监测等一系列措施。后者的 PK 监测的目的包括验证患者的依从性、正确使用、药物制剂的完整性，以及研究遗传变量、器官功能障碍或合并用药对 ADME（药物或其活性代谢物的吸收、分布、代谢和排泄）的可能影响。根据观察到的血液药物浓度，可以考虑个性化药物剂量，从而形成治疗药物监测 (TDM) 的闭环。这种治疗环将治疗药物监测与法医药物检测或药理学研究中的药物检测区分开来。
针对 ROR1 的 IM-1021 的临床前评估...
受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 (ROR1) 是一种经过临床验证的抗体-药物偶联物 (ADC) 靶标，在正常组织中表达受限，在血液肿瘤和实体瘤中广泛表达（图 1B），但使用现有药物接头技术（如 val-cit-MMAE）的 ROR1 ADC 在实体瘤中表现出有限的临床活性。我们假设，将改进的拓扑异构酶 I (TOP1i) 接头有效载荷与快速内化的 ROR1 抗体配对的 ADC 将对实体瘤适应症和 B 细胞恶性肿瘤均有效。IM-1021 由靶向 ROR1 的人类 IgG1 抗体组成，通过可裂解接头与新型喜树碱衍生物 (HC74) 结合，药物与抗体的比例为 8（图 1A）。选择新型有效载荷和接头是因为它们的细胞效力和体外 ADME 特性，包括外排、渗透性和肝细胞清除率。