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腔内雄激素受体的分子分析揭示乳腺癌的激活途径和潜在治疗靶点
使用市售面板对两家当地机构随访的 LAR 乳腺癌患者队列进行下一代测序分析。接下来，我们使用生物信息学工具来识别参与 LAR 发病机制的信号通路并寻找潜在的可靶向的改变。结果：该研究纳入了 8 名患者。在我们的队列中，我们发现 15 个基因中有 26 个已知基因变异 (KGA)，59 个基因中有 64 个意义不明的变异 (VUS)。最常见的 KGA 是 PIK3CA、HER2、PTEN 和 TP53 中的单核苷酸变异。在 VUS 中，CBFB、EP300、GRP124、MAP3K1、RANBP2 和 TSC2 代表反复改变的基因。我们确定了五条参与 LAR 乳腺癌发病机制的信号通路 (MAPK、PI3K/AKT、TP53、细胞凋亡和血管生成)。包括 PIK3CA、ERBB2 和 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在内的几种改变都可能是靶向的。结论：我们的研究结果证实了 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在 LAR 乳腺癌发病机制中的作用，并表明针对该通路以及 ERBB2 突变可能代表一种额外的治疗策略，值得在更大规模的研究中进一步探索。
Pharmacognj-13-5-1143.pdf
ERBB4（HER4）是表皮生长因子（EGF）/ERBB受体酪氨酸激酶（RTKS）1的成员，其他成员是EGFR（ERBB1/HER1），ERBB2（HER2/NEU），ERBB3（HER3）。2 ERBB2过表达发生在约20％的乳腺癌中，并且与整体生存率较差有关。3用ERBB2靶向抑制剂，曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗在HER2阳性乳腺癌患者中可提供相当大的临床益处，但大多数由于激活CRBB2靶向ERBB2靶向的抑制剂4,5，由于激活CRBB 3，ERBBBB3上升7，ERBB3上升7，ERBBB4和ERBB4激活。 8,9 ERBB4激活在对ERBB2抑制剂产生抗性的癌细胞存活中起关键作用。 ERBB4敲低导致Akt磷酸化的降低，并激活Lapatinib-耐药细胞中的PI3K/AKT途径，从而触发凋亡。 9因此，有必要开发一种具有更好活性且作为ERBB4抑制剂更具选择性的新药。 93用ERBB2靶向抑制剂，曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗在HER2阳性乳腺癌患者中可提供相当大的临床益处，但大多数由于激活CRBB2靶向ERBB2靶向的抑制剂4,5，由于激活CRBB 3，ERBBBB3上升7，ERBB3上升7，ERBBB4和ERBB4激活。8,9 ERBB4激活在对ERBB2抑制剂产生抗性的癌细胞存活中起关键作用。ERBB4敲低导致Akt磷酸化的降低，并激活Lapatinib-耐药细胞中的PI3K/AKT途径，从而触发凋亡。9因此，有必要开发一种具有更好活性且作为ERBB4抑制剂更具选择性的新药。9
分子对接洞察益生菌作为潜在的......
磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 是控制许多细胞功能（包括生长、存活、代谢和增殖）的重要途径。该途径由三个主要成分组成：雷帕霉素的机制靶点 (mTOR)、蛋白激酶 B (Akt) 和 PI3K。肌醇脂质的磷酸化是由 PI3K 激活引起的，这反过来又激活了 Akt。Akt 促进细胞周期进程并抑制促凋亡蛋白，控制细胞存活和增殖所必需的几种下游途径 [1]。癌症通常表现出 PI3K/AKT/mTOR 通路失调，这会导致细胞增殖不受控制和对凋亡产生抵抗力。PI3K 的突变或扩增，或其下游效应物的改变，可导致该途径过度活跃。这种异常信号与许多癌症有关，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌 [2]。因此，关注 PI3K 通路已成为一种可行的癌症治疗方法，其目标是恢复正常的细胞调节并防止肿瘤发展。益生菌是一种对宿主有益的活微生物，因其在肠道健康中的作用以及在癌症预防和治疗中的潜力而备受关注。某些益生菌菌株会产生细菌素，这是一种可以抑制致病菌生长的抗菌肽。最近的研究将重点扩大到包括这些细菌素的抗癌特性。除了诱导癌细胞凋亡和抑制肿瘤发展外，细菌素还会改变免疫系统 [3]。益生菌中的细菌素已显示出通过不同机制靶向癌细胞的潜力。例如，它们可以与细胞膜相互作用，导致细胞裂解或细胞功能改变。此外，细菌素可能会影响与癌症相关的信号通路，例如 PI3K 通路。通过影响这些途径，细菌素可能有助于控制肿瘤进展并增强现有疗法的疗效 [4, 5]。在本研究中，我们探讨了细菌素与肿瘤细胞的相互作用
2025; 21（6）：2396-2414。 doi：10.7150/ijbs.99275研究论文PPARG脂肪酸代谢的激活使H
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20％，其特征是其侵略性复发，转移和生存降低。 尽管抗HER2疗法进展，但许多患者最初或在初始阳性反应后仍会面临治疗性抗药性，从而导致复发或疾病进展。 这项研究的主要重点是确定过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARG）是通过建立HER2阳性乳腺癌的抗HER2药物耐药细胞系来降低药物敏感性的因素。 我们发现PPARG促进脂肪酸代谢并激活PI3K/AKT/MTOR信号通路。 PPARG过表达后抑制脂肪酸合成（FASN），有效阻止PI3K/AKT/MTOR途径的激活并增强细胞抗HER2药物敏感性。 PPARG抑制剂GW9662的共同给药已成为增强抗HER2疗法疗效的有前途的策略，从而为临床应用提供了潜力。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20％，其特征是其侵略性复发，转移和生存降低。尽管抗HER2疗法进展，但许多患者最初或在初始阳性反应后仍会面临治疗性抗药性，从而导致复发或疾病进展。这项研究的主要重点是确定过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARG）是通过建立HER2阳性乳腺癌的抗HER2药物耐药细胞系来降低药物敏感性的因素。我们发现PPARG促进脂肪酸代谢并激活PI3K/AKT/MTOR信号通路。PPARG过表达后抑制脂肪酸合成（FASN），有效阻止PI3K/AKT/MTOR途径的激活并增强细胞抗HER2药物敏感性。PPARG抑制剂GW9662的共同给药已成为增强抗HER2疗法疗效的有前途的策略，从而为临床应用提供了潜力。
同工型和磷酸化特异性的多重多重定量药效学对靶向PI3K和MAPK信号传导的药物和临床活检
摘要◥ras/raf/mek/erk（MAPK）和pi3k/akt信号通路影响涉及癌症的几个细胞功能，使它们成为有吸引力的药物靶标。我们描述了一种新型的多重元素 - 用于定量PI3K/AKT和MAPK途径中蛋白质蛋白质的同工型特异性磷酸化，以评估小型动力学变化。在具有验证的抗体试剂验证的Luminex平台上开发了ERK1/2，MEK1/2，AKT1/2/3和RPS6的ERK1/2，MEK1/2，AKT1/2/3和RPS6的总蛋白质和特异性磷酸化水平的同工型特异性测定。多重分析表现出令人满意的分析性能。使用选定药物处理的异种移植模型进行拟合验证。在PC3和HCC70异种移植肿瘤中，PI3K B抑制剂AZD8186在单剂量后4至7小时抑制Akt1，Akt2和RPS6的磷酸化，但水平返回到
Trib2在癌症和治疗抗性中的关键作用
简单的摘要：Trabbles蛋白是CAMK Ser/Thr蛋白激酶家族的成员。它们是在真核生物的大多数组织中发现的进化保守的假酶。这种普遍表达的蛋白质家族的特征是含有催化效应的激酶结构域，该结构域缺乏与ATP和金属离子生产性相互作用所需的氨基酸残基。trable蛋白主要通过与MAPKK和AKT蛋白直接相互作用来发挥其生物学功能，因此调节与细胞增殖，凋亡和分化有关的重要途径。由于MAPKK和AKT信号在癌症发展的背景下的作用，tribles蛋白最近被视为癌症进展的生物标志物。此外，随着非典型假性因子酶结构域保留了底物的结合平台，trabbles靶向为药物开发提供了有吸引力的机会。
量化神经元形态和...
图1。关于5-HT2A受体，TRKB受体和神经元形态可塑性关系的四个主要分子假设。A。5HT2A和TRKB受体的分子信号传导。5HT2A受体的激动剂导致GQ介导的PLCβ激活，这通过将PIP2的水解在IP3和DAG分子中引发了2个平行信号级联。IP3诱导Ca 2+释放和CAMK激活，而DAG激活PKC，然后激活ERK激酶，这两个级联反应都会导致基因表达调节。TRKB激活启动了3个主要的平行信号传导级联反应，由PLCγ，ERK和Akt激酶活性和基因调节以及随后的形态变化。可以假设5HT2A活性通过重叠的信号级联（IP3和ERK）（IP3和ERK）或TRKB通过未知途径或BDNF表达和释放而产生类似于TRKB活性的形态变化。迷幻药引起的形态变化的替代假设提出了TRKB受体的直接相互作用和调节。B. BDNF在大鼠胚胎神经元皮质培养物（RTEN）中诱导的TRKB，ERK和AKT磷酸化，从DIV5到Div7。trkb信号在50 ng/ml的BDNF处理后至少48h时可在AKT和ERK信号分子上测量。数据代表来自不同实验板的平均值±95％CI，双向方差分析，Dunnet与车辆响应的多重比较，**** p <0.0001，n = 4。
miR-1269b 驱动人类非转移性黑素细胞对顺铂产生耐药性...
背景：据报道，miRNA 通过各种机制在多种实体肿瘤中诱导一定的耐药性。我们的研究旨在调查 miRNA-1269b 是否参与非小细胞肺癌 (NSCLC) 的化学耐药性和进展。方法：进行 MTT 和菌落形成试验以确定细胞增殖，并通过流式细胞术用膜联蛋白 V/PI 分析细胞凋亡。进行荧光素酶报告基因检测以验证 miRNA 靶向序列。在小鼠肿瘤模型中体内评估了 miR-1269b 在顺铂耐药中的作用。结果：我们发现 miR-1269b 表达在顺铂耐药的 NSCLC 标本和 NSCLC 细胞系中上调，从而促进化学耐药性和致瘤性。 miR-1269b过表达增强耐药性并促进体外细胞增殖和体内肿瘤生长，体外细胞培养中A549细胞凋亡率降低。从机制上讲，我们确定PTEN是miR-1269b的直接靶点，并且NSCLC标本中的PTEN水平与miR-1269b呈负相关。进一步研究表明，miR-1269b靶向PTEN来调节PI3K / AKT信号通路。结论：总之，这些发现表明miR-1269b / PTEN / PI3K / AKT介导的网络可能促进NSCLC对顺铂的耐药性，并且miR-1269b可以成为NSCLC患者化学耐药的潜在治疗靶点。关键词：miR-1269b、NSCLC、顺铂耐药、PTEN、PI3K/AKT 信号传导
VU研究门户
摘要。人类巨细胞病毒（HCMV）及其病毒G蛋白偶联受体（GPCR）US28与加速的肿瘤进展有关，但是这种进行调节表型的信号传导机制知之甚少。在这项研究中，我们表明鞘氨酸-1-磷酸（S1P）信号的激活有助于U251胶质母细胞瘤细胞中US28介导的调节。US28刺激鞘氨醇激酶1（SK1）和S1P受体1（S1P 1）的表达以及SK1/S1P 1信号的同时增加增强了AKT，CMYC和STAT3的活性。US28介导的SK1和S1P 1转录的升高以及SK1蛋白水平取决于SK1和S1P 1的活性，表明前馈信号传导。SK1/S1P 1信号网络的激活还刺激了蛋白质磷酸酶2a（CIP2A）表达和蛋白质丰度的癌性抑制剂，这很可能是AKT和STAT3激活的下游。与CIP2A水平升高，Akt Ser 473，Cmyc Ser 62和STAT3 Ser 727的磷酸化以SK1依赖性方式升高。因此，观察到了增强的CMYC转录活性，已知以相互增加CIP2A转录。HCMV感染引起的信号通路类似于异位US28表达，增强了STAT3活性以及SK1和CIP2A蛋白水平的升高。最后，在抑制SK1时，消除了US28的增殖作用。这些数据说明了S1P信号传导对胶质母细胞瘤中US28-和HCMV介导的调节的重要性，以及在此恶意信号网络中CIP2A的中心作用。