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2023 年生理学静修会议程
主题演讲 下午主题演讲 (3:00 – 3:45) 推进神经发育障碍的基因疗法 Benjamin Prosser 癫痫和神经发育障碍中心 (ENDD) 主任 宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生理学系副教授。宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚肌肉研究所副主任。 STXBP1 和 SYNGAP1 分别编码神经传递和突触可塑性所需的突触前和突触后蛋白。这些基因的变异会导致罕见、复杂和使人衰弱的神经系统疾病。目前尚无能够改变这些疾病病程的治疗方法，而且人们对这些疾病的自然进展及其在成人中的表现知之甚少。我们新成立的癫痫和神经发育障碍中心 (ENDD) 的团队旨在开发新的基因疗法来治疗这些疾病，并在临床上确定它们的表现和轨迹，以便进行未来的临床试验。在这里，我将概述实现这些转化和临床研究目标所面临的挑战和采取的策略，并更详细地检查我们的主要治疗策略之一——使用反义寡核苷酸 (ASO) 来靶向和操纵 mRNA 处理，以恢复 STXBP1 和 SYNGAP1 的表达。
免疫检查点抑制剂用于疫苗改进
摘要：近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）与已获批或实验性疫苗联合使用已被证明是一种提高疫苗免疫原性和效力的有效方法。该策略旨在克服与疫苗反应相关的免疫抑制机制，从而提高免疫原性和效力。关于ICI与疫苗联合使用的大部分信息来自某些抗肿瘤疫苗与针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）的单克隆抗体（mAb）联合使用的研究。然而，在过去几年中，使用新一代ICI作为分子佐剂的新兴策略正在为未来疫苗研究的进展铺平道路。本文回顾了 ICI 在实验和临床环境中的应用现状和未来发展方向，包括 mAb 和使用反义寡核苷酸 (ASO)、小分子非编码 RNA、适体、肽和其他小分子来提高疫苗效力的替代新方法。本综述的范围主要包括 ICI 在治疗性抗肿瘤疫苗中的应用，但也将讨论抗感染疫苗的最新研究。
无人机系统探测、感知和规避技术文献综述 2009 年 9 月 美国公众可通过国家技术信息服务 (NTIS) 获取该文件，地址：弗吉尼亚州斯普林菲尔德 22161。
首字母缩略词和缩写列表 3-D 三维 ACSS 航空通信和监视系统 ADS-B 自动相关监视-广播 AESA 有源电子扫描阵列 AFRL 空军研究实验室 AGV 自动导引车 AIM 航空信息手册 ASC 航空系统中心 ASOS 自动地面观测系统 ATD 先进技术演示 ATDSS 空中交通检测传感器系统 ATIS 自动终端信息服务 ATTAS 先进技术测试飞机系统 AWOS 自动气象观测系统 BHO 黑热物体 C 2 指挥控制 CA 防撞 CFR 联邦法规 CGAR 通用航空研究卓越中心 CAB 民用航空委员会 COA 授权或豁免证书 COTS 商用现货 DAA 检测和避让 DARPA 国防高级研究计划局 DoD 国防部 DRA 国防研究协会 DSA 检测、感知和避让 EH101 Elicottero 直升机Industries-01 EMD 基本运动探测器 EO 电光 FAA 美国联邦航空管理局 FOR 关注领域 GPS 全球定位系统 IAW 符合 ICAO 国际民用航空组织 IFR 仪表飞行规则 IMC 仪表气象条件 IR 红外线 LOAM ® 激光避障与监控 MAGICC 多智能体智能协调与控制 (杨百翰大学) M 2 CAS 多模式防撞系统 MITL 人在回路 MWS 导弹预警系统
FAA-E-2772B.pdf
1.2 系统概述 RVR 是一个必不可少的系统，由硬件和软件组成，用于计算飞行员在跑道上能看到多远的距离。看到的物体可能是跑道灯或跑道标记。RVR 系统为各种用户提供可靠的 RVR 测量，包括：当地机场交通管制塔 (ATCT) 驾驶室和终端雷达进近管制 (TRACON) 空中交通管制员；增强型交通管理系统 (ETMS)/协同决策 (CDM) 用户（航空公司调度员）；自动地面观测系统 (ASOS) 和自动气象传感器系统 (AWSS) 用户；以及机场运营中心人员。目前，国家空域系统 (NAS) 中部署了两种类型的 RVR 系统：Tasker 500 透射仪系统，部署于 20 世纪 60 年代末；以及 1994 年首次部署的新一代 RVR (NGRVR)。本规范中建立的性能要求适用于基于 PC 的 RVR 系统，该系统基于已在 NGRVR 中证明成功的系统要求和组件概念。当前操作系统的经验和商业系统的明显可用性表明，前向散射仪技术是当前 NAS RVR 系统的首选能见度传感器类型，因此，基于 PC 的 RVR 系统也将采用该技术。通过使用现代商业产品和组件，基于 PC 的 RVR 应超出本规范的可靠性、可维护性和可用性目标。基于 PC 的 RVR 系统可以与 NAS 内机场的现有 NG RVR 系统共置。在这种情况下，基于 PC 的 RVR 系统必须接收 NG RVR 系统数据并将其与基于 PC 的系统的类似数据集成，以表示相关 RVR 机场配置的 RVR 条件。
混合核酸的治疗潜力...
摘要：细胞外囊泡（EV），蛋白质的内源性纳米载体，脂质和遗传物质已被用作核酸疗法的内在递送载体。ev是纳米化的脂质双层结合囊泡，从大多数细胞类型中释放出负责传递功能性生物学材料以介导细胞间通信并调节受体细胞表型。由于其先天的生物学作用和组成，电动汽车作为基于核酸的疗法的递送向量具有多种优势，包括低免疫原性和毒性，高生物利用度以及能够设计出对体内特定受体细胞的靶向能力。在这篇综述中，总结了目前对电动汽车生物学作用的理解以及载荷电动汽车在输送核酸疗法方面的进步。我们讨论了加载电动汽车的当前方法和相关的挑战，以及利用电动汽车的固有特征作为遗传疾病的核酸疗法的递送载体的前景。关键词：细胞外囊泡，核酸输送，外泌体，药物输送，装载1.基于核酸的治疗学，小的干扰RNA（siRNA），microRNA（miRNA），双链DNA（DSDNA）和反义寡核苷酸（ASOS）的序列是模态，因为它们是对造成的，因为它们是对造成的，因为它们是对造成的，因为它们是针对模态的。这些疗法的特异性是一种用于治疗各种疾病的靶向方法，包括遗传性淀粉样蛋白生成的转世肌动蛋白淀粉样变性，脊柱肌肉萎缩，杜尚的肌肉营养不良疾病，淀粉营养性侧壁硬化症，等等[1-3]。
mRNA疫苗感应的SARS-COV-2 的免疫力的纵向监测
在60多年前提出了分子生物学的中心教条时，mRNA被假定为瞬态信使或不稳定的中间体，并将核糖体提供信息以供蛋白质合成（Brenner等，1961; Crick，1958; Gros et al。，1961）。随着对基因表达的研究，转录后调节的重要性，RNA世界的证据和RNA的中心性得到了极大的认识（Gilbert，1986; Sharp，2009）。因此，对RNA代谢的机械理解提供了有关基于RNA的技术和治疗学的新见解（Damase等，2021）。特定基因由CRISPR-CAS基因组编辑平台中的指导RNA（GRNA）靶向，而mRNA表达则由反义寡核苷酸（ASOS）和RNA干扰（RNAI）技术调节。这些功能丧失方法是针对疾病中致病基因表达的，并且正在演变为有前途的治疗剂。同样，功能获取的方法已成为一种有吸引力的治疗性，这是通过在2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行期间引入的有效mRNA疫苗技术的明显说明的。在有关“生物学和治疗学的RNA”的特刊中，我们描述了RNA生物学的基本概念如何转化为新型治疗学（图1）。在第一篇文章中，达娜·卡罗尔（Dana Carroll）（犹他大学）回顾了CRISPR-CAS基因组编辑平台的一般原则以及基础编辑技术的最新进展。CRISPR-CAS技术的临床应用得到了很好的总结，还讨论了基于CRISPR的疗法的其他问题；后者中的一些也可能适用于其他基于RNA的治疗应用。
对反义 RNA 功能和机制的最新见解：在癌症治疗和精准医学中的新兴应用
反义 RNA 分子是一种独特的 DNA 转录本，由 19 – 23 个核苷酸组成，其特点是与 mRNA 具有互补性。这些反义 RNA 在调节基因表达的各个阶段（包括复制、转录和翻译）中起着至关重要的作用。此外，人工反义 RNA 已证明其能够有效调节宿主细胞中的基因表达。因此，致力于研究反义 RNA 作用的研究大幅增加。这些分子被发现对各种细胞过程有影响，例如 X 染色体失活和健康细胞中的印迹沉默。然而，重要的是要认识到，在癌细胞中，异常表达的反义 RNA 可以触发肿瘤抑制基因的表观遗传沉默。此外，缺失诱导的异常反义RNA的存在可以通过表观遗传沉默导致疾病的发展。值得一提的一个药物开发领域是反义寡核苷酸（ASO），致癌反式长链非编码RNA（lncRNA）的一个主要例子是HOTAIR（HOX转录本反义RNA）。NAT（非编码反义转录本）在许多癌症中失调，研究人员才刚刚开始揭示它们作为癌症特征的关键调节器的作用，以及它们在癌症治疗中的潜力。在这篇综述中，我们总结了反义RNA的新兴作用和机制，并探讨了它们在癌症治疗中的应用。
反义寡核苷酸可作为 1 型强直性肌营养不良症中观察到的脑功能障碍的潜在治疗方法
强直性肌营养不良症，或 1 型强直性肌营养不良症 (DM1)，是一种多系统性疾病，是成人最常见的肌营养不良症。它不仅影响肌肉，还影响许多器官，包括大脑。脑损伤包括认知缺陷、白天嗜睡以及视觉空间和记忆功能丧失。具有 CUG 重复的突变转录本的表达导致毒性 mRNA 功能的增强。反义寡核苷酸 (ASO) 策略治疗 DM1 脑缺陷的局限性在于 ASO 在全身给药后不会穿过血脑屏障，这表明应考虑其他给药方法。ASO 技术已成为开发多种人类疾病潜在新疗法的有力工具，其潜力已在最近的临床试验中得到证实。使用 IONIS 486178 ASO 靶向来自 DM1 患者人类诱导性多能干细胞的神经细胞中的 DMPK mRNA，可消除 CUG 扩增灶，实现 MBNL1/2 的核重新分布，并纠正异常剪接。在 DMSXL 小鼠脑室内注射 IONIS 486178 ASO 可使不同脑区中突变型 DMPK mRNA 的水平降低高达 70%。它还可逆转新生儿给药后的行为异常。本研究表明，IONIS 486178 ASO 靶向脑中的突变型 DMPK mRNA，并强烈支持基于鞘内注射 ASO 治疗 DM1 患者的可行性。
ALS 和 SMA 的基因治疗
摘要：基因治疗是指通过施用遗传物质来修改、操纵基因表达或改变活细胞的特性以达到治疗目的。该领域的最新进展和改进已为各种疾病的治疗带来了许多突破。因此，人们对使用这些疗法治疗运动神经元疾病 (MND) 的兴趣日益浓厚，因为已发现了许多潜在的分子靶点。MND 是一种神经退行性疾病，在最严重的形式下，可导致呼吸衰竭和死亡，例如脊髓性肌萎缩症 (SMA) 或肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。尽管 SMA 已为人所知多年，但它仍然是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病之一。基于 ASO 的药物 nusinersen、小分子 risdiplam 和替代疗法 (GRT) — Zolgensma 的引入已在现有试验结果中显示出患者在使用这些疗法后无事件生存率和生活质量均有显着改善。尽管目前还没有药物能够有效缓解 ALS 的病程，但从 SMA 基因治疗中获得的经验为研制有效且安全的药物带来了希望。本综述旨在介绍基因治疗在 SMA 和 ALS 治疗中的当前进展和前景。
简介 亨廷顿氏病 (HD) 是一种遗传性疾病...
简介亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种遗传性疾病，其特征是认知、身体和心理症状逐渐发展。该疾病是由亨廷顿舞蹈症 (HTT) 基因中 CAG 三核苷酸重复序列延长引起的，从而产生了突变型亨廷顿蛋白 (mHTT)。mHTT 在神经元中的积累会导致功能障碍并最终导致细胞死亡[1]。目前，尚无针对亨廷顿舞蹈症的有效治疗方法，治疗重点是控制症状和改善生活质量。然而，基因治疗已成为一种有前途的解决该疾病根本原因的方法。基因治疗在直接改变基因表达或纠正基因缺陷方面已显示出成功，这可能会减缓或阻止亨廷顿舞蹈症的进展。[2]。反义寡核苷酸 (ASO) 或 RNA 干扰 (RNAi) 可以在亨廷顿舞蹈症 (HD) 的基因治疗中实现基因抑制。该方法的主要目的是有效减少突变型HTT mRNA的合成，以建立或抑制致病性突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的适当表达。科学家们一直在研究各种基因修饰方法，其中以CRISPR为重点。CRISPR/Cas9可以精确靶向HTT基因中的突变。这可以纠正基因异常或阻止CAG重复片段的扩增。研究表明，使用基因编辑治疗亨廷顿氏病取得了良好的效果。[3，4]