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鞘脂组成和线粒体生物能的改变代表与白血病中多药耐药性相关的协同治疗脆弱性
通讯：凯尔西·H·费舍尔·韦尔曼（Kelsey H. Fisher-Wellman），布罗迪医学院生理学系以及美国北卡罗来纳州格林维尔的东卡罗来纳大学东卡罗来纳州糖尿病和肥胖研究所，美国北卡罗来纳州27834，美国。fisherwellmank17@ecu.edu; Myles C. Cabot，Brody医学院生物化学与分子生物学系以及美国北卡罗来纳州格林维尔市东卡罗来纳州大学的东卡罗莱纳州糖尿病与肥胖研究所，美国北卡罗来纳州27834，美国。cabotm@ecu.edu。作者的贡献Kelsey H. Fisher-Wellman，James T. Hagen，Miki Kassai，Li-Pin Kao，Margaret A.M.尼尔森，凯尔西·L·麦克劳克林，汉娜·科尔森，托德·E·福克斯，苏 - 芬·坦，大卫·J·菲斯，马克·凯斯特，马克·凯斯特，托马斯·P·劳伦·小，戴维·克拉克斯顿和迈尔斯·C·卡博特参加了数据收集和分析。Kelsey H. Fisher-Wellman和Myles C. Cabot进行了研究设计。Kelsey H. Fisher-Wellman和Myles C. Cabot参加了起草和编辑手稿。Kelsey H. Fisher-Wellman和Myles C. Cabot负责资助支持。所有作者都阅读并批准了最终手稿。
表观遗传改变和炎症是促进非小细胞肺癌治疗的新兴应用
肺癌仍然是世界上最常见的恶性肿瘤之一。如今，最常见的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC），即腺癌、鳞状细胞癌和大细胞肺癌。目前认为，涉及 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 表达的表观遗传改变驱动了 NSCLC 的发生和发展。此外，炎症相关的肿瘤发生也在癌症研究中起着至关重要的作用，人们一直在努力逆转这种情况。在炎症性疾病的发生和发展过程中，炎症的免疫成分可能引起表观遗传改变，但并不总是确定免疫成分本身或受刺激的宿主细胞是否引起表观遗传改变。此外，表观遗传改变与癌症相关炎症之间的联系及其对人类癌症的影响目前尚不清楚。因此，本文将对表观遗传驱动因素、炎症和NSCLC之间的关系进行综述，以期为阐明表观遗传和炎症因素的分子和免疫机制提供参考，并促进表观遗传学在NSCLC诊断和治疗创新策略中的应用。
针对晚期胆管癌 FGFR2 基因组变异的精准医疗：现状和未来展望
胆道癌 (BTC) 是一类异质性罕见恶性肿瘤，可起源于胆道任何部位，但预后均不良。BTC 细分为肝内胆管癌 (ICCA)、肝外胆管癌 (ECCA) 和胆囊癌。ICCA 起源于肝实质，而 ECCA 可起源于肝脏以外胆道的任何部分，可进一步分为肝门部胆管癌或远端胆管癌 (1)。ICCA 和 ECCA 的全球发病率都在增加 (2,3)。预计 2020 年全球原发性肝癌（包括肝细胞癌和胆道癌）新发病例为 906,000 例，其中 ICCA 约占 10-15% (4)。 ABC-02 III 期试验确立了晚期 BTC 的首选治疗方法，与吉西他滨相比，吉西他滨联合顺铂组的 OS 显著改善（中位数 11.7 个月对 8.1 个月，HR 0.64）（5、6）。一项 II 期非随机单组临床试验研究了在吉西他滨-顺铂中添加白蛋白紫杉醇（7）。中位 PFS 为 12.2 个月，中位 OS 为 19.2 个月，与历史对照相比更为有利。最近，TOPAZ-1 试验中将度伐单抗添加到化疗中取得了积极成果（8）。在该研究中，与单独使用吉西他滨和顺铂相比，度伐单抗联合顺铂和吉西他滨可使死亡风险降低 20%，达到了试验的主要终点，
健康老龄化中脑电图网络连接的年龄相关变化
摘要：新兴研究报告称，功能性大脑网络会随着年龄的增长而发生变化。图论用于了解与年龄相关的大脑行为和功能差异，并使用脑电图 (EEG) 检查区域之间的功能连接。正常衰老对工作记忆 (WM) 状态下的功能网络和区域间同步的影响尚不清楚。在本研究中，我们应用图论来研究衰老对静息状态下网络拓扑的影响以及在执行视觉 WM 任务期间对衰老 EEG 信号进行分类。我们记录了 20 名健康中年人和 20 名健康老年受试者睁眼、闭眼和执行视觉 WM 任务时的脑电图。EEG 信号用于构建功能网络；节点由 EEG 电极表示；边表示功能连接。计算了包括全局效率、局部效率、聚类系数、特征路径长度、节点强度、节点中介中心性和同配性的图论矩阵来分析网络。我们应用了 K 近邻 (KNN)、支持向量机 (SVM) 和随机森林 (RF) 三个分类器对两组进行分类。分析显示老年组的网络拓扑特征显著减少。在睁眼、闭眼和视觉 WM 任务状态下，老年组的局部效率、全局效率和聚类系数显著降低。KNN 在视觉 WM 任务中实现了 98.89% 的最高准确率，并且比其他分类器表现出更好的分类性能。我们对功能网络连接和拓扑特征的分析可以用作探索人类大脑正常与年龄相关的变化的适当技术。
表观遗传改变作为生物标志物和胰腺导管腺癌治疗的新目标的新兴作用
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是高死亡率的癌症[1]。这在很大程度上是由于晚期诊断阻碍了手术疗法，因为大多数患者患有局部晚期或转移性疾病。在侵略性肿瘤生物学中发现了不良结局的重要驱动因素，尽管使用了现代的细胞毒性药物方案（例如Folfirinox），但对许多常规药物的反应率却很少。尽管在理解潜在的疾病机制方面取得了进展，但几个问题仍未得到解决[2]。驱动该疾病的主要遗传突变，例如KRAS的激活或抑制肿瘤抑制剂TP53和CDKN2A的失活，都被证明很难通过靶向疗法进行修改，从而限制了当前的医疗方案[3，4]。因此，对替代治疗目标的需求仍然很强。表观遗传改变已与癌症有关数十年。越来越多地表观遗传机制被视为恶性表型的关键驱动因素[5，6]
单侧脑损伤患者的身体表征改变
目的：关于单侧脑损伤对不同身体表征（身体图式、身体结构表征和身体语义）影响的系统研究仍然很少。本研究的目的是评估相对较大的单侧脑损伤患者样本中的身体表征缺陷，并研究右脑或左脑损伤对身体表征 (BR) 的影响，独立于其他认知过程的缺陷。方法：64 名单侧中风患者（22 名患有左脑损伤，LBD；31 名患有无忽视的右脑损伤，RBD-N；11 名患有忽视的右脑损伤，RBD + N）和 41 名健康个体接受了包括 BR 和控制任务的特定测试。结果：在超过三分之一的样本中，出现选择性（37.5%）和纯粹（31%）的 BR 缺陷，并均匀分布在不同的 BR 中（每个表征约 10%），选择性（27.2%）和纯粹（22.7%）身体图式缺陷主要出现在左脑损伤后。作为一个群体，单侧脑损伤患者（无论损伤侧如何，LBD、RBD-N、RBD + N）在身体结构表征方面的表现明显差于健康个体，而 LBD 在身体图式方面的表现在数值上比健康个体和 RBD-N 更差。在身体语义方面，各组之间没有发现显著差异。结论：BR 缺陷并不是单侧脑损伤的罕见后果，并且与更普遍的认知功能障碍无关。因此，讨论了在临床环境中进行准确评估和特定神经心理学培训的必要性。
儿科精准肿瘤学概况：项目设计、可操作的变更和临床试验开发
摘要：在过去的几年中，已经为患有高风险、复发或难治性恶性肿瘤的儿科患者开发了各种精准医疗计划，通过全面的分子分析选择患者进行靶向治疗。在这篇综述中，我们描述了这些举措的特点，展示了分子驱动的精准医疗的可行性和潜力。在相当一部分患者中发现了可操作事件，尽管由于缺乏可操作改变的标准化定义和使用的不同分子分析策略，比较结果很复杂。第一个针对儿童癌症的生物标志物驱动试验已经启动，但到目前为止，精准医疗对临床结果的影响仅针对少数患者进行了报道，并显示出对一些患者的临床益处。未来的前景包括结合液体活检和免疫监测等新方法以及包括组合策略在内的创新协作试验设计，以及开发专门针对儿童恶性肿瘤异常的药物。
TARA：AI 公平性和领域泛化的训练和表示调整 William Paul 1、Armin Hadzic 1、Neil Joshi 1、Fady Alajaji 2、Philippe Burlina 1、3 1 约翰霍普金斯大学应用物理实验室 11100 Johns Hopkins Rd, Laurel, MD 20723, USA firstname.lastname@jhuapl.edu 2 数学与统计系 加拿大安大略省皇后大学 K7L 3N6 fa@queensu.ca 3 约翰霍普金斯大学计算机科学系 3400 N. Charles Street Baltimore, MD 21218
我们提出了一种针对受保护或敏感因素实施 AI 公平性的新方法。该方法使用双重策略执行训练和表示改变 (TARA) 来缓解 AI 偏见的主要原因，包括：a) 通过对抗独立性使用表示学习改变来抑制数据表示对受保护因素的偏见依赖性；以及 b) 通过智能增强改变训练集以解决引起偏见的数据不平衡，通过使用生成模型，允许通过领域适应和潜在空间操纵对与代表性不足的人群相关的敏感因素进行精细控制。在图像分析上测试我们的方法时，实验表明 TARA 显著或完全消除了基线模型的偏差，同时优于具有相同信息量的其他竞争性消除偏差方法，例如，对于 Eye-PACS，(% 总体准确度，% 准确度差距) = (78.8, 0.5) vs. 基线方法的得分 (71.8, 10.5)，对于 CelebA，(73.7, 11.8) vs. (69.1, 21.7)。此外，认识到当前用于评估消除偏差性能的指标的某些局限性，我们提出了新颖的联合消除偏差指标。我们的实验还证明了这些新指标在评估所提出方法的帕累托效率方面的能力。
胰腺癌 RAF 家族变异的回顾性病例系列分析：靶向治疗和标准治疗的真实结果
结果 在从大型分子数据库得出的患病率队列中，PC 中 RAF 变异的发生率为 2.2%（3,781 人中的 84 人），其中 BRAF V600E（外显子 15）、BRAF Δ NVTAP（外显子 11）和 SND1-BRAF 融合是最常见的变异。在我们的回顾性病例系列中，我们发现 81 个分子谱中有 17 个（21.0%）存在 BRAF V600/外显子 15 突变而无任何混杂驱动因素，81 个分子谱中有 25 个（30.9%）存在 BRAF 或 RAF1 融合，81 个分子谱中有 18 个（22.2%）存在外显子 11 突变。81 个分子谱中其余 21 个（25.9%）存在非典型 RAF 变异和/或多个致癌驱动因素。在 V600 亚组中，有 3 例受试者（2 例部分缓解）、6 例融合患者（2 例部分缓解）、6 例外显子 11 突变患者（2 例部分缓解）和 3 例混杂驱动因素患者中，有 0 例观察到 BRAF/MEK/ERK 抑制剂的临床益处。结果分析还表明，在融合亚组中，氟尿嘧啶类方案优于吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（P = .027）。
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。