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BCMA 靶向双特异性抗体疗法 2023 年 3 月 21 日
Oluwole OO，Davila ML。J Leukoc Biol。2016；100:1265。June CH 等人。Science。2018；359:1361。Brudno JN，Kochenderfer JN。Blood。2016；127(26):3321。Brudno JN，Kochenderfer JN。Blood Rev。2019:34:45。Shimabukuro-Vornhagen 等人。J Immunother Cancer。2018；6:56。Lee DW 等人。Biol Blood Marrow Transplant。2019；25:625。
CB-011 是一种同种异体抗 BCMA CAR-T 细胞疗法，用于
自体嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞产品的批准和商业化为具有下一代功能的复杂 CAR-T 细胞疗法开辟了道路。健康供体来源的同种异体细胞疗法可能会释放工程细胞作为领先治疗方式的广泛潜力。解决同种异体免疫细胞疗法的扩增、持久性、装甲和运输对于实现持久的患者反应至关重要。CB-011 是一种基因组编辑的同种异体抗 B 细胞成熟抗原 (BCMA) CAR-T 细胞候选产品，将在 CaMMouflage 1 期临床试验中对复发或难治性多发性骨髓瘤 (r/r MM) 进行评估。CB-011 采用“免疫隐形”基因组编辑策略进行设计，旨在减少患者 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞对供体 CAR-T 细胞的排斥。
全反式视黄酸与γ-泌尿酶抑制剂crenigacestat协同作用，以增强多发性骨髓瘤的BCMA和B
B细胞成熟抗原（BCMA）是多发性骨髓瘤（MM）中嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的铅抗原。挑战是在治疗压力下在MM细胞和BCMA下调的BCMA表达中的患者间异质性和患者内异质性。因此，在接受BCMA-CAR T细胞疗法的患者中，人们希望增加和维持MM细胞的BCMA表达。我们使用全反式视黄酸（ATRA）来增强MM细胞上的BCMA表达，并在临床前模型中增加BCMA-CAR T细胞的效率。我们表明，ATRA处理通过定量逆转录聚合酶链反应导致BCMA转录本的增加，并通过MM细胞系和原代MM细胞中流量细胞仪的BCMA蛋白Ex压缩增加。用超分辨率显微镜确认的分析增加了BCMA蛋白的表达，并在ATRA处理后揭示了非簇的BCMA分子在MM细胞膜上的均匀分布。ATRA治疗后，MM细胞上的BCMA表达增强，导致BCMA-CAR T细胞的细胞解，细胞因子的分泌和体外的BCMA-CAR T细胞的增殖，并增加了MM In Vivo（NSG/MM.1S）鼠尾草模型中BCMA-CAR T-CELL疗法的效率。组合MM细胞用ATRA和γ-泌尿酶抑制剂CrenigAcestat进一步增强了BCMA表达和BCMA-CAR T-Cell T-Cell在体外和体内的效果。在一起，数据表明，ATRA处理会导致BCMA在MM细胞上的表达增强，并巧妙地调节BCMA-CAR T细胞的反应性增强。数据支持ATRA与BCMA-CAR T细胞治疗以及其他BCMA指导的免疫疗法的临床评估。
复发中的同种异体BCMA靶向CAR T细胞/ ... div>
Allo-715是一种一类同种异体，抗BCMA CAR T细胞疗法，该疗法设计为消除移植物抗宿主疾病并最大程度地减少汽车的排斥。，我们评估了43例正在进行的首次 - 人类第1阶段1通用试验的一部分的43例复发/难治性多发性骨髓瘤作为一部分的43例抗C-CD52抗体（Allo-647）抗体（Allo-647）持续剂量的Allo-715。主要目标包括确定Allo-715的安全性和耐受性以及含有Allo-647的淋巴结治疗方案的安全性。关键的次要终点是响应率和响应持续时间。≥3级不良事件报告了38例（88.0％）的患者。细胞因子释放综合征，其中1级≥3级（2.3％）和6例患者的神经毒性（14％），没有≥3级。感染发生在23例患者（53.5％）中，其中10级（23.3％）≥3。总体而言，有24名患者（55.8％）有反应。在用320×10 6 CAR + T细胞治疗的患者中以及基于氟达拉滨，环磷酰胺和Allo-647基于Allo-647的淋巴结治疗方案（n = 24），17（70.8％）的反应，包括11（45.8％），包括很好的部分响应或完全响应，以及完整的响应响应，并具有完整的响应。响应的中间持续时间为8.3个月。这些最初的结果支持同种异体CAR T细胞治疗对骨髓瘤的可行性和安全性。
靶向 BCMA 治疗多发性骨髓瘤
近年来，多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗策略全面进步 ( 1 )。上世纪下半叶，美法仑化疗联合泼尼松或地塞米松等激素药物是 MM 的基本治疗方案 ( 2 )。后来，随着蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 的广泛应用，MM 患者的预后得到显著改善。自靶向单克隆抗体 (mAb) 的发现对 MM 具有良好的疗效 ( 3 , 4 ) 以来，MM 的治疗已转向多种免疫疗法，而其中最突出的无疑是靶向免疫疗法。 B细胞成熟抗原（BCMA/CD269）属于TNF受体超家族成员17（ 5 ），在MM细胞表面有高度选择性地表达，是目前针对MM患者研究的大多数靶向药物的理想靶点（ 6 ），例如抗BCMA mAb、抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞接合剂（BiTE）以及针对BCMA的过继细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR）-T细胞（图1）。基于大量的临床前和临床试验，有关这些靶向免疫治疗产品的疗效和安全性的数据已变得更加全面。第63届美国血液学会（ASH）年会向我们展示了多种抗BCMA免疫疗法的最新进展。本综述旨在总结此次会议关于BCMA在MM中应用的一些要点，特别关注临床成果。
IMMUNICY-1：利用 CYAD-211 靶向 BCMA，建立基于 shRNA 的同种异体 CAR-T 细胞治疗平台的概念验证
● 源自健康供体细胞的现成同种异体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞有可能克服自体 CAR T 细胞制造耗时带来的许多问题，并且便于重复给药。然而，同种异体 T 细胞的过继转移存在移植物抗宿主病 (GvHD) 的风险。
BCMA指导的双特异性抗体：
参考：1。cho sf，Lin L，Xing L等。靶向BCMA靶向疗法：在多发性骨髓瘤中推动免疫疗法的新时代。癌症。2020; 12：1473。 doi：10.3390/cancers12061473 2。Cho SF，Anderson KC，Tai Yt。 靶向多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原（BCMA）：基于BCMA的免疫疗法的潜在用途。 前疫苗。 2018; 9：1821。 doi：10.3389/fimmu.2018.01821 3。 Nadeem O，Tai YT，Anderson KC。 多发性骨髓瘤的免疫治疗和靶向方法。 免疫目标。 2020; 9：201-215。 doi：10.2147/itt.S240886 4。 Shah N，Chari A，Scott E，Mezzi K，Usmani SZ。 多发性骨髓瘤中的 B细胞成熟抗原（BCMA）：靶向和当前治疗方法的基本原理。 白血病。 2020; 34：985-1005。 doi.org/10.1038/s41375-020-0734-z 5。 Chim CS，Kumar SK，Orlowski RZ等。 对复发和难治性多发性骨髓瘤的治疗：新颖的药物，抗体，免疫疗法以及其他。 白血病。 2018; 32：252-262。 doi：10.1038/leu.2017.329 6。 tai yt，安德森KC。 将B细胞成熟抗原靶向多发性骨髓瘤。 免疫疗法。 2015; 7（11）：1187-1199。 doi：10.2217/imt.15.77 7。 Caraccio C，Krishna S，Phillips DJ，SchürchCM。 多发性骨髓瘤的双特异性抗体：靶标，药物，临床试验和未来方向的综述。 前疫苗。 2020; 11：501。 doi：10.3389/ fimmu.2020.00501 8。 div> tai yt，Acharya C，An G等。 血。 clinicaltrials.gov。Cho SF，Anderson KC，Tai Yt。靶向多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原（BCMA）：基于BCMA的免疫疗法的潜在用途。前疫苗。2018; 9：1821。 doi：10.3389/fimmu.2018.01821 3。 Nadeem O，Tai YT，Anderson KC。 多发性骨髓瘤的免疫治疗和靶向方法。 免疫目标。 2020; 9：201-215。 doi：10.2147/itt.S240886 4。 Shah N，Chari A，Scott E，Mezzi K，Usmani SZ。 多发性骨髓瘤中的 B细胞成熟抗原（BCMA）：靶向和当前治疗方法的基本原理。 白血病。 2020; 34：985-1005。 doi.org/10.1038/s41375-020-0734-z 5。 Chim CS，Kumar SK，Orlowski RZ等。 对复发和难治性多发性骨髓瘤的治疗：新颖的药物，抗体，免疫疗法以及其他。 白血病。 2018; 32：252-262。 doi：10.1038/leu.2017.329 6。 tai yt，安德森KC。 将B细胞成熟抗原靶向多发性骨髓瘤。 免疫疗法。 2015; 7（11）：1187-1199。 doi：10.2217/imt.15.77 7。 Caraccio C，Krishna S，Phillips DJ，SchürchCM。 多发性骨髓瘤的双特异性抗体：靶标，药物，临床试验和未来方向的综述。 前疫苗。 2020; 11：501。 doi：10.3389/ fimmu.2020.00501 8。 div> tai yt，Acharya C，An G等。 血。 clinicaltrials.gov。2018; 9：1821。 doi：10.3389/fimmu.2018.01821 3。Nadeem O，Tai YT，Anderson KC。 多发性骨髓瘤的免疫治疗和靶向方法。 免疫目标。 2020; 9：201-215。 doi：10.2147/itt.S240886 4。 Shah N，Chari A，Scott E，Mezzi K，Usmani SZ。 多发性骨髓瘤中的 B细胞成熟抗原（BCMA）：靶向和当前治疗方法的基本原理。 白血病。 2020; 34：985-1005。 doi.org/10.1038/s41375-020-0734-z 5。 Chim CS，Kumar SK，Orlowski RZ等。 对复发和难治性多发性骨髓瘤的治疗：新颖的药物，抗体，免疫疗法以及其他。 白血病。 2018; 32：252-262。 doi：10.1038/leu.2017.329 6。 tai yt，安德森KC。 将B细胞成熟抗原靶向多发性骨髓瘤。 免疫疗法。 2015; 7（11）：1187-1199。 doi：10.2217/imt.15.77 7。 Caraccio C，Krishna S，Phillips DJ，SchürchCM。 多发性骨髓瘤的双特异性抗体：靶标，药物，临床试验和未来方向的综述。 前疫苗。 2020; 11：501。 doi：10.3389/ fimmu.2020.00501 8。 div> tai yt，Acharya C，An G等。 血。 clinicaltrials.gov。Nadeem O，Tai YT，Anderson KC。多发性骨髓瘤的免疫治疗和靶向方法。免疫目标。2020; 9：201-215。 doi：10.2147/itt.S240886 4。Shah N，Chari A，Scott E，Mezzi K，Usmani SZ。B细胞成熟抗原（BCMA）：靶向和当前治疗方法的基本原理。白血病。2020; 34：985-1005。 doi.org/10.1038/s41375-020-0734-z 5。Chim CS，Kumar SK，Orlowski RZ等。对复发和难治性多发性骨髓瘤的治疗：新颖的药物，抗体，免疫疗法以及其他。白血病。2018; 32：252-262。 doi：10.1038/leu.2017.329 6。 tai yt，安德森KC。 将B细胞成熟抗原靶向多发性骨髓瘤。 免疫疗法。 2015; 7（11）：1187-1199。 doi：10.2217/imt.15.77 7。 Caraccio C，Krishna S，Phillips DJ，SchürchCM。 多发性骨髓瘤的双特异性抗体：靶标，药物，临床试验和未来方向的综述。 前疫苗。 2020; 11：501。 doi：10.3389/ fimmu.2020.00501 8。 div> tai yt，Acharya C，An G等。 血。 clinicaltrials.gov。2018; 32：252-262。 doi：10.1038/leu.2017.329 6。tai yt，安德森KC。将B细胞成熟抗原靶向多发性骨髓瘤。免疫疗法。2015; 7（11）：1187-1199。 doi：10.2217/imt.15.77 7。 Caraccio C，Krishna S，Phillips DJ，SchürchCM。 多发性骨髓瘤的双特异性抗体：靶标，药物，临床试验和未来方向的综述。 前疫苗。 2020; 11：501。 doi：10.3389/ fimmu.2020.00501 8。 div> tai yt，Acharya C，An G等。 血。 clinicaltrials.gov。2015; 7（11）：1187-1199。 doi：10.2217/imt.15.77 7。Caraccio C，Krishna S，Phillips DJ，SchürchCM。多发性骨髓瘤的双特异性抗体：靶标，药物，临床试验和未来方向的综述。 前疫苗。 2020; 11：501。 doi：10.3389/ fimmu.2020.00501 8。 div> tai yt，Acharya C，An G等。 血。 clinicaltrials.gov。：靶标，药物，临床试验和未来方向的综述。前疫苗。2020; 11：501。 doi：10.3389/ fimmu.2020.00501 8。 div>tai yt，Acharya C，An G等。血。clinicaltrials.gov。4月和BCMA在骨髓微环境中促进人类多发性骨髓瘤生长和免疫抑制。2016; 127：3225-3236。 doi：10.1182/Blood-2016-01-691162 9。 PF-06863135作为单一药物，并与免疫调节剂结合复发/难治性多发性骨髓瘤。 出版于2017年8月31日。 更新了2021年6月2日。 2021年6月25日访问。 clinicaltrials.gov/ct2/show/ nct03269136 10。 对多发性骨髓瘤的日本参与者的PF 06863135研究。 clinicaltrials.gov。 出版于2021年3月15日。 更新了2021年6月2日。 2021年6月25日访问。 clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04798586 11。 Huehls AM，Coupet TA，Sentman CL。 双特异性T细胞诱因用于癌症免疫疗法。 免疫细胞生物。 2015; 93：290-296。 doi：10.1038/ ICB.2014.93 div>2016; 127：3225-3236。 doi：10.1182/Blood-2016-01-691162 9。PF-06863135作为单一药物，并与免疫调节剂结合复发/难治性多发性骨髓瘤。出版于2017年8月31日。更新了2021年6月2日。2021年6月25日访问。clinicaltrials.gov/ct2/show/ nct03269136 10。对多发性骨髓瘤的日本参与者的PF 06863135研究。clinicaltrials.gov。出版于2021年3月15日。更新了2021年6月2日。2021年6月25日访问。clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04798586 11。Huehls AM，Coupet TA，Sentman CL。双特异性T细胞诱因用于癌症免疫疗法。免疫细胞生物。2015; 93：290-296。 doi：10.1038/ ICB.2014.93 div>2015; 93：290-296。 doi：10.1038/ ICB.2014.93 div>
针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的新型全人源 BCMA 靶向 CAR-T（CT103A）的 1 期研究
B 细胞成熟抗原 (BCMA) 特异性嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已显示出对复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 的疗效。由于非人类来源的抗原靶向结构域可能会限制临床疗效，我们开发了一种完全人源 BCMA 特异性 CAR CT103A，并在 1 期试验中报告了其安全性和疗效。连续 18 名 RRMM 患者入组，其中 4 名患者曾接受过鼠 BCMA CAR 治疗。剂量递增期以 1、3 和 6 (3 10 6) CAR 阳性 T 细胞/kg 施用 CT103A，扩增队列以 1 (3 10 6) CAR 阳性 T 细胞/kg 施用 CT103A。总体反应率为 100%，72.2% 的患者达到完全反应或严格完全反应。对于 4 名接受鼠 BCMA CAR 治疗的患者，3 名获得严格的完全缓解，1 名获得非常好的部分缓解。1 年时，所有组的无进展生存率为 58.3%，无髓外骨髓瘤患者的无进展生存率为 79.1%。血液学毒性是最常见的不良事件；70.6% 的患者出现 1 级或 2 级细胞因子释放综合征。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征。截至截止日期，77.8% 的患者体内可检测到 CAR 转基因。CAR 转基因的中位持续时间为 307.5 天。只有 1 名患者的抗药抗体呈阳性。总而言之，CT103A 对 RRMM 患者安全且活性高，可开发为一种有前途的 RRMM 疗法。之前接受过鼠 BCMA CAR T 细胞疗法但复发的患者仍可能受益于 CT103A。该试验在 http://www.chictr.org.cn 注册为 #ChiCTR1800018137。（Blood . 2021;137(21):2890-2901）
针对多发性骨髓瘤的 BCMA 靶向免疫疗法
引言蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 等新型疗法的最新进展显著改善了多发性骨髓瘤 (MM) 患者的治疗效果[1-8]。然而，大多数 MM 患者最终会因产生耐药性而复发[9]。此外，许多当前流行的靶抗原，例如 CD38 和 SLAMF7（也称为 CS1 或 CD319），也存在于其他正常组织中，从而导致不良的肿瘤外毒性[10,11]。因此，迫切需要新的治疗策略，尤其是对于高风险复发/难治性 (R/R) MM[12-15]。 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 或 CD269，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员 17 (TNFRSF-17)，在正常和恶性浆细胞 (PC) 中均以高水平限制性表达，这使其成为新型 MM 疗法的理想靶抗原 [ 16 , 17 ]。
多发性骨髓瘤中的 B 细胞成熟抗原 (BCMA)
摘要 尽管过去十年多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗取得了长足进步，但仍有相当一部分患者对目前的疗法没有反应或反应持续时间很短。此外，这些治疗可能具有显著的发病率，并且并非所有患者都能耐受。由于 MM 无法治愈，患者最终会对治疗产生耐药性，从而导致复发/难治性 MM 的发生。因此，MM 治疗存在尚未满足的需求，需要具有新作用机制的治疗，这些治疗可以提供持久的反应、避免对先前疗法的耐药性和/或更好的耐受性。B 细胞成熟抗原 (BCMA) 优先由成熟的 B 淋巴细胞表达，其过表达和激活与临床前模型和人类中的 MM 有关，支持其作为 MM 治疗靶点的潜在效用。此外，BCMA 作为 MM 生物标志物的使用得到了其预后价值、与临床状态的相关性以及其可用于传统上难以监测的患者群体的能力的支持。在这里，我们回顾了用于治疗 MM 的三种常见 BCMA 治疗方式：双特异性抗体构建体、抗体 - 药物偶联物和嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞疗法。我们概述了使用这些疗法的试验的初步临床数据，包括 BiTE ®（双特异性 T 细胞接合剂）免疫肿瘤疗法 AMG 420、抗体 - 药物偶联物 GSK2857916 和几种 CAR T 细胞治疗剂，包括 bb2121、NIH CAR-BCMA 和 LCAR-B38M。其中几种治疗方法具有显著的抗骨髓瘤活性和较高的微小残留病阴性率。这些临床数据概述了 BCMA 靶向疗法改善 MM 治疗前景的潜力。重要的是，迄今为止的临床结果表明这些疗法可能有望实现深度和持久的反应，并支持对早期治疗方法（包括新诊断的 MM）进行进一步研究。