XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemBRAF
针对Pan-Raf和垂直MAPK抑制作用BRAF激酶融合
BRAF激酶融合是基因组结构变异的一种形式，是驱动器阴性黑色素瘤中的复发事件。虽然BRAF融合可重复保存激酶结构域，但具有5'基因伴侣和特定BRAF断裂点的遗传变异性。我们研究了BRAF激酶融合的遗传多样性如何影响二聚体信号传导和ERK激活。我们与5'基因伙伴（包括AGK，ZKSCAN1，ARMC10，PPFIBP2和TRIM24）的BRAF融合过过表达，并发现依赖融合的信号传导和抑制剂敏感性。尽管有下一代RAF抑制剂的发展，但多种pan-Raf抑制剂仍存在矛盾的ERK磷酸化，在某些BRAF融合中，使用TrameTinib和Ly3009120改善了垂直RAF/MEK抑制的某些BRAF融合。共同观察到了一些融合依赖性作用，但肿瘤的生长抑制和垂直途径抑制的矛盾激活的分辨率。
对BRAF抑制剂的抗性使黑色素瘤对CHK1抑制1
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该版本的版权持有人于2025年1月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.14.632956 doi：Biorxiv Preprint
丝氨酸醌作为治疗 BRAF 和 NRAS 突变型黑色素瘤的治疗线索
摘要：从海洋细菌丝氨酸蛋白酶醌 ( SQ1 ) 中分离得到，其特点是它对黑色素瘤细胞系具有选择性活性，其特点是它能调节人类皮脂蛋白并诱导自噬和细胞凋亡。虽然 SQ1 是一种活性先导化合物，但它在有机和水介质中都缺乏溶解性，这使其临床前评估变得复杂。为此，我们的团队将精力转向探索类似物，目的是找到具有可比选择性和活性的可合成材料。类似物 SQ2 显示出更好的溶解性，对黑色素瘤细胞的选择性提高了 30-40 倍。在这里，我们详细报告了 SQ1 和 SQ2 在携带主要黑色素瘤相关突变 BRAF V600E 和 NRAS Q61R 的 SK-MEL-28 和 SK-MEL-147 细胞系中的活性比较。这些研究提供了一份关于暴露于 SQ1 或 SQ2 后的活性、生存力、克隆形成性、皮细胞素表达、自噬和凋亡诱导的权威报告。总体而言，这些研究表明 SQ1 和 SQ2 表现出类似的活性和对皮细胞素表达的调节。通过评估与自噬和凋亡相关的关键基因的一组基础表达，这些研究得到了进一步的支持，从而进一步深入了解了这些突变的作用。为了探索这是一种生存还是死亡机制，自噬抑制使 BRAF 突变体对 SQ1 和 SQ2 敏感，而 NRAS 突变体则发生相反的情况。这些数据表明，丝氨酸醌仍然保持活性，与黑色素瘤突变无关，并表明未来可将它们与自噬抑制剂联合使用来治疗 BRAF 突变的肿瘤。
携带 BRAF 突变的肿瘤类型不可知疗法 - ArTS
1 意大利的里雅斯特大学医学、外科和健康科学系，Piazza Ospitale 1, 34129 的里雅斯特， silcorona@hotmail.it（SPC）; dgenerali@units.it (DG) 2 乳腺癌科和转化研究科，克雷莫纳地区社会卫生局，Viale Concordia 1，26100 克雷莫纳，意大利； mmed.sir@gmail.com （微软）； carlastrina@gmail.com （客服）； manuelamilani@googlemail.com（毫米）; mariarosacappelletti@gmail.com （MRC）; n.ziglioli@asst-cremona.it（新西兰）; valeriacervoni89@gmail.com (VC) 3 意大利克雷莫纳健康与社会保健公司解剖病理学系，Viale Concordia 1, 26100 克雷莫纳，意大利； g.ferrero@asst-cremona.it 4 医院药房，克雷莫纳地区健康与社会保健公司，Viale Concordia 1, 26100 克雷莫纳，意大利； a.machiavelli@asst-cremona.it 5 佛罗伦萨大学健康科学系，临床药理学和肿瘤学系，Viale Pieraccini, 6, 50139 佛罗伦萨，意大利； giandomenicoroviello@gmail.com * 通讯地址：ottavia.b88@gmail.com
BRAF 抑制剂的脱靶会破坏内皮信号传导和血管屏障功能
针对突变型 BRAF 的靶向疗法与 MEK 抑制剂 (MEKi) 联合使用可有效治疗晚期黑色素瘤。然而，治疗成功率会受到耐药性和不良事件 (AE) 的影响。已获批准的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 表现出高水平的靶标混杂性，这可能会导致这些影响。血管内壁与高血浆浓度的 BRAFi 直接接触，但抑制剂对这种细胞类型的影响尚不清楚。因此，我们旨在描述血管内皮对已获批准的黑色素瘤 BRAFi 的反应。我们发现临床批准的 BRAFi 诱导了内皮 MAPK 信号的矛盾激活。此外，磷酸化蛋白质组学显示每种抑制剂都有不同的脱靶组。使用维莫非尼和下一代二聚化抑制剂 PLX8394 治疗后，内皮屏障功能和连接完整性受损，但使用达拉非尼或恩科拉非尼则没有。总之，这些发现有助于深入了解 BRAFi 对内皮信号和功能产生的惊人不同副作用。更好地了解脱靶效应有助于确定不良反应背后的分子机制，并指导 BRAF 突变型黑色素瘤疗法的持续发展。
BRAF基因检测选择黑色素瘤或神经胶质瘤患者进行靶向治疗 遗传和分子诊断 - 下一代测序，遗传面板和生物标志物测试 双室无铅心脏起搏器 遗传和分子诊断 - 癌症诊断，预后和治疗选择的测试 使用母体血浆的胎儿红细胞抗原基因分型 干细胞疗法的骨科应用，包括与自体骨髓一起使用的骨替代物 粪便样品中人类DNA作为结直肠癌筛查的技术 基于微阵列的基因表达 - 折扣 - ...
黑色素瘤的总体发病率至少增加了30年。在晚期（IV期）黑色素瘤中，该疾病已经超出了皮肤和附近淋巴结的原始区域。尽管只有一小部分病例是诊断时IV期，但预后很差，五年生存率仅为15-20％。自1975年批准以来几十年来，用达卡巴嗪的细胞毒性化学疗法被认为是标准的全身疗法，但较低的反应率仅为15-25％，中位反应持续时间为五到六个月。少于5％的响应完成。[1]替莫唑胺具有相似的功效，具有更大的穿透中枢神经系统的能力。最近使用ipilimumab或检查点抑制剂（例如pembrolizumab和Nivolumab）进行免疫疗法，无论BRAF状态如何，都表现出对化学疗法的较高功效[2-6]，现在建议作为一种潜在的一线治疗转移性或无法切除的一线治疗转移性或不可触发的梅兰瘤。[7]
BRAF 抑制剂在转移性结直肠癌中的应用及其耐药机制：文献综述
结直肠癌是目前最常见的肿瘤之一，是男性第三大常见肿瘤，女性第二大常见肿瘤 [1]。其在西方国家的发病率呈上升趋势，高达 70% 的 CRC 为散发性肿瘤，且与烟草、酒精、饮食、久坐的生活方式或肥胖等环境因素有关 [2]。全球范围内，结直肠癌占全球所有新发癌症病例的 11% [3]，其中高达四分之一在诊断时已出现远处转移。在其余四分之三可进行手术的患者中，近一半会在疾病过程中出现转移 [2]。因此，这带来了重大的医疗保健挑战。BRAF 原癌基因位于 7 号染色体上，由 18 个外显子组成 [2]。7% 的肿瘤存在该基因突变，其中大部分是黑色素瘤，其中高达 50% 的肿瘤存在 BRAF 突变 [4]。在转移性结直肠癌中，BRAF 突变频率徘徊在 12% 左右 [ 5 ]。转移性结直肠癌中的 BRAF 突变具有独立的预后价值，并与临床和生物学疾病特征有显著关联 [ 6 ]。这导致人们对 BRAF 突变的基因检测和针对它们的靶向治疗的开发越来越感兴趣。
在晚期BRAF突变黑色素瘤中停止针对完整响应者的有针对性治疗
BRAF抑制剂彻底改变了黑色素瘤患者的治疗，尽管发生了抵抗，但仍有一组维持耐用疾病的患者。对于那些具有持久完全反应的情况（CR），尚不清楚是否可以安全停止治疗。在这里，我们确定了13例接受BRAF +/- MEK抑制剂治疗的患者，他们在延长Cr后停止治疗（中位数= 34个月，范围为20-74）。复发。在其余10名接受CR持续治疗的患者中，中断后的随访时间为19个月（范围8-36）。我们在纵向血浆样品中使用液滴数字PCR（DDPCR）回顾性测量了CTDNA水平。ctDNA水平是无法检测的，在CR中的患者中仍无法检测到（10/13）。ctDNA最终在疾病复发的2/3例病例中被检测到，但在1例仅大脑进展的患者中仍无法检测到。我们的研究表明，可以考虑在长期治疗，持久反应和没有CTDNA测量的残留疾病的情况下停止靶向治疗。
致癌基因突变或致癌基因 KRAS 或 BRAF 的过度表达不足以导致致癌基因成瘾
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者（此版本于 2020 年 5 月 29 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.05.26.117911 doi：bioRxiv 预印本
晚期黑色素瘤患者对 BRAF 抑制剂产生耐药性的分子通路综述
黑色素瘤是一种侵袭性的黑色素细胞恶性肿瘤，最常见于皮肤。2002年，人们在黑色素瘤中发现了BRAF基因突变，这一发现促成了几种专门针对BRAF V600E突变的小分子抑制剂的开发。针对晚期黑色素瘤的靶向疗法的发展，包括BRAF（V600E）激酶的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、维莫非尼和达拉非尼，已被批准用于治疗晚期黑色素瘤，从而改善了临床疗效。然而，BRAF抑制剂（BRAFi）耐药性的产生显著降低了长期治疗后的治疗效果。最近的研究已经确定了BRAFi耐药的分子机制。本综述旨在描述BRAFi耐药对黑色素瘤发病机制的影响，以及BRAFi耐药分子途径的现状，包括内在耐药、适应性耐药和获得性耐药。本综述将讨论如何了解与 BRAFi 耐药相关的机制有助于确定有用的策略来克服晚期黑色素瘤患者对 BRAF 靶向治疗的耐药性。