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与BCL-XL阻滞的合成致命相互作用在转移性结直肠癌的患者衍生模型中加深对西妥昔单抗的反应
摘要◥目的：大约20％的RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）的患者经历了对抗EGFR抗体西素单抗的客观反应，但很少实现消除疾病。肿瘤收缩的程度与长期结局相关。我们的目的是找到合理组合，通过破坏对抗凋亡分子的适应性依赖性（BCL2，BCL-XL，MCL1）来增强西妥昔单抗的效率。实验设计：实验是在患者衍生的异种移植物（PDX）和类器官（PDXO）中进行的。凋亡的底漆。促凋亡和抗凋亡蛋白复合物。通过caspase激活PDXOS和监测PDX生长来评估组合疗法的影响。结果：由314个PDX队列中的人口试验，由许多患者确定，确定46个模型（14.6％），具有明显的
在前列腺癌中使用PARP抑制剂
结果：21例（75％）患者可检测到CtDNA突变。最常见的突变基因是Crebbb（54％，15/28），KMT2D（50％，14/28），STAT6（29％，8/28），Card11（18％，5/28）（18％，5/28），PCLO（14％，4/28），EP300（14％，4/28），11％，BCL2（11％，3/28） 3/28），突变频率> 10％。患有可检测的CTDNA突变的患者倾向于出现晚期Ann Arbor期（III-IV）（p = 0.009），高FLIPI风险（3-5）（p = 0.023）和严重的淋巴结受累（编号涉及区域≥5）（p = 0.02）。此外，我们发现，晚期Ann Arbor阶段，高危FLIPI，乳酸脱氢酶升高（LDH：0 - 248U/L）的患者中的平均VAF较高，晚期病理学级，骨髓受累（BMI）和淋巴结的参与。此外，KMT2D，EP300和STAT6突变与下PFS相关（P <0.05）。
下一代测序——复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的最佳治疗顺序
摘要 综述目的 本研究论文旨在概述靶向药物时代复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的循证治疗顺序。 最新发现 由于缺乏对新型药物进行头对头比较的随机临床试验数据，越来越多的证据表明，固定疗程治疗后晚期复发 (> 2 年) 的患者可从相同的再治疗中受益，而对于持续服药后缓解时间短暂或病情进展的患者，类药物转换更为有利。 对先前接触过 BTK 和 BCL2 共价抑制剂的患者进行治疗仍然是一项未满足的医疗需求。 新型药物，尤其是非共价 BTKI，在早期临床试验中显示出对这种难治亚群有希望的疗效。 摘要 CLL 的最佳治疗顺序需要考虑患者的个体因素和疾病特征。 双重难治性疾病继续带来临床挑战，重点是尽可能参与临床试验。
综述非编码 RNA 在慢性淋巴细胞白血病靶向治疗和免疫治疗方法开发中的作用
摘要：在过去十年中，BTK抑制剂和Bcl2阻滞剂等新型靶向治疗方法以及调节针对癌细胞的免疫反应的创新治疗方法（如单克隆抗体、CAR-T细胞疗法和免疫调节分子）已经建立，为患者的治疗提供支持。然而，药物耐药性和复发仍然是慢性淋巴细胞白血病治疗的主要挑战。多项研究表明，非编码RNA在慢性淋巴细胞白血病的发展和进展中起着主要作用。具体而言，微小RNA（miR）和tRNA衍生的小RNA（tsRNA）被证明是出色的生物标志物，可用于诊断和监测疾病，并可能预测药物耐药性和复发，从而支持医生根据患者的需求选择治疗方案。在这篇综述中，我们将总结慢性淋巴细胞白血病靶向治疗和免疫治疗领域的最新发现，并讨论ncRNA在慢性淋巴细胞白血病患者新药和联合治疗方案开发中的作用。
有针对性的代理
在全球批准的摘要中，口服共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Ibrutinib和Zanubrutinib用于治疗WaldenströmMacrogoglobolinemia（WM）的患者，靶向药物无疑已将其居中的焦点置于WERSCAPE WERESCAPE的中心阶段。本综述讨论了WM中的当前和新兴靶向药物的生物学和临床数据。bruton酪氨酸激酶抑制剂可在WM患者中诱导快速，深层和耐用的反应，可与化学免疫疗法相当；但是，这些方案之间没有比较研究明显的。必须与其特定的不良事件概况平衡，其较高的无反应和无进展生存率以及易于施用，并具有独特的毒性（例如，出血和心律不足）和治疗的不确定持续时间。新颖的目标剂包括Bcl2拮抗剂（例如Venetoclax和Sonrotoclax）和非共价BTK抑制剂（例如Pirtobrutinib和Nemtabrutinib）等。WM患者的治疗景观将受益于患者参与临床试验。
针对叶酸的载姜黄素囊泡用于位点……
摘要：乳腺癌是女性最常见的癌症，人们一直致力于开发基于纳米药物的新型乳腺癌治疗方法。在本研究中，我们研究了计算机模拟姜黄素 (Cur) 的特性，发现了 Cur 的一些重要缺点。为了增强 Cur 的癌症治疗效果，使用三种不同的非离子表面活性剂（跨度 20、60 和 80）来制备各种载有 Cur 的囊泡 (Nio-Cur)。然后，用叶酸 (FA) 和聚乙二醇 (PEG) 修饰制备的 Nio-Cur 以抑制乳腺癌。对于 PEG-FA@Nio-Cur，Bax 和 p53 的基因表达水平高于游离药物和 Nio-Cur。使用 PEG-FA 装饰的 Nio-Cur，Bcl2 的水平低于游离药物和 Nio-Cur。当研究 PEG-FA@Nio-Cur 和 Nio-Cur 的 MCF7 和 4T1 细胞摄取测试时，结果表明 PEG-FA 修饰的囊泡表现出最明显的内吞作用。体外实验表明，PEG-FA@Nio-Cur 是一种很有前途的乳腺癌治疗中 Cur 递送策略。乳腺癌细胞吸收了制备的纳米制剂并表现出持续的药物释放特性。
SF3B1突变介导的H3B-8800 ...
剪接因子3b亚基1（SF3B1）参与了MRNA分支部位识别，是抗肿瘤抑制剂的靶标。在15％的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中观察到SF3B1中的突变，并且与预后不良有关，但它们的致病机制仍然很少了解。使用来自298个CLL肿瘤样品的深度RNA序列数据，以及等源性SF3B1 WT和K700E突变的CLL细胞系，我们表征了与SF3B1突变的sf3b1突变相关的靶标和前MRNA序列特征，包括在Map3K7 Gene Gene Resignal Resciental nf-nf-bectional sf3b1突变中的剪接位点。Using the H3B-8800 splicing modulator, we show, for the fi rst time in CLL, cytotoxic effects in vitro in primary CLL samples and in SF3B1 -mutated isogenic CLL cell lines, accompanied by major splicing changes and delayed leukemic in fi ltration in a CLL xenotransplant mouse model.H3B -8800表现出对SF3B1突变细胞的优先致死性，并与Bcl2抑制剂venetoclax保持了协同作用，从而支持SF3B1抑制剂作为CLL中新型治疗策略的潜在使用。
增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
利用抗体药物偶联物靶向 CD205...
抗体药物偶联物是实体瘤和血液癌症中一类重要的抗癌药物。我们在此报告了首创抗体药物偶联物 MEN1309/OBT076 靶向 CD205 的抗肿瘤活性的临床前数据。该研究包括对大量细胞系进行临床前体外活性筛选（单一药物和联合药物），以及在体内模型上进行验证实验。通过组织微阵列上的免疫组织化学，首次发现 CD205 在淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤中频繁表达。随后，MEN1309/OBT076 作为单一药物在 42 个 B 细胞淋巴瘤细胞系中表现出抗肿瘤活性，中位 IC 50 为 200 pM，在 42 个病例中的 25 个（59.5%）中诱导细胞凋亡。该活性似乎与其靶标表达高度相关。经过单药体内验证，该抗体药物偶联物与BCL2抑制剂维奈克拉和抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗有协同作用。靶向CD205的首创抗体药物MEN1309/OBT076在淋巴瘤中表现出强大的临床前抗肿瘤活性，值得进一步研究其单药和联合用药效果。
PHF19 抑制作为多发性骨髓瘤的治疗靶点
表观遗传失调越来越多地被认为是多发性骨髓瘤 (MM) 的一个致病因素。特别是 H3 赖氨酸 27 (H3K27me3) 的三甲基化，它由多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的亚基 PHD 指蛋白 19 (PHF19) 催化，最近已被证明是 MM 致瘤性的关键介质。在 MM 中 PHF19 的过度表达与更差的临床结果有关。然而，虽然有越来越多的证据表明 PHF19 过度表达在 MM 致癌作用中起着关键作用，但下游机制仍有待阐明。在当前的研究中，我们使用 PHF19 的功能性敲低 (KD) 来研究 PHF19 的生物学作用，并表明 PHF19KD 会导致体外和体内肿瘤生长减少。 PHF19 KD 后，bcl2、myc 和 EGR 等主要癌症因子的表达降低，进一步强调了 PHF19 在 MM 生物学中的作用。此外，我们的研究结果还强调了 PHF19 过表达对预后的影响，这与生存率下降显著相关。总体而言，我们的研究强调了这样一个前提：针对 PHF19-PRC2 复合物将为新型 MM 疗法开辟道路。